Vysoké Versus Nízké Dávky Statinu

Článek, viz str roce 1997

skutečnost, že koncentrace low-density lipoprotein (LDL) cholesterolu je rizikovým faktorem pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD) je nesporné, genetické studie naznačují, že tento vztah je kauzální.1 Kromě toho existují přesvědčivé důkazy, že terapie, které snižují koncentraci LDL cholesterolu, také snižují riziko výskytu ASCVD.2 Tento důkaz je robustní v primární a sekundární prevenci, u mužů a žen, starších a mladších lidí, u lidí s a bez diabetes mellitus, u lidí s a bez hypertenze, a u lidí s vyšší nebo nižší úrovní výchozí hodnoty LDL cholesterolu ve skutečnosti, všichni lidé (s výjimkou těch s end-stage onemocnění ledvin) na riziko, že ASCVD události.

Existují také důkazy u lidí léčených statinem, že další snížení LDL cholesterolu, ať již pomocí vyšší dávku stejné statin,3 pomocí účinnější statin,4 nebo přidáním nonstatin LDL, snížení cholesterolu,5,6 za následek další snížení rizika, které mají ASCVD události. Většina z těchto studií snižujících hladinu LDL cholesterolu byla provedena u bílých populací a podstatně ovlivnila pokyny pro správu lipidů v těchto populacích.

až donedávna však v asijských populacích nebyl prokázán klinický přínos použití vysokých versus nízkých dávek statinu. Tento nedostatek důkazů, v kombinaci s obavou z možné nežádoucí účinky vysokých dávek statinů v Asiaté, má za následek nechuť používat vysoké dávky statinů, a to i ve vysoce rizikových Asijské lidí.

ale nyní existuje přesvědčivý důkaz, že klinický přínos použití vysoké versus nízké dávky statinu, který je pozorován u bílých, je také patrný u Asiatů. Klinický výsledek studie provedená v Japonsku byla dokončena (REAL-CAD studie) a je uvedena v tomto čísle.7 nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky při použití vyšší ve srovnání s nižší dávkou statinu. Kromě většího snížení LDL cholesterolu měli pacienti užívající vyšší dávku statinu také podstatně nižší riziko příhody ASCVD.7.

REAL-CAD studie byla prospektivní, multicentrická studie, ve které >13 000 vysoce rizikových lidé byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali pitavastatin v dávce 1 mg/den nebo 4 mg/d.7 studie měla otevřený, ale zaslepený design koncového bodu. Účastníci měli stabilní ischemické choroby srdeční a LDL cholesterolu koncentrace <120 mg/dL po run-in období na pitavastatin v dávce 1 mg/d. Primární koncový bod byl složeného z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo nestabilní angina pectoris vyžadující okamžitou hospitalizaci. Medián sledování byl 3,9 roku.

koncentrace PRERANDOMIZACE LDL cholesterolu (po zaběhnutém období na pitavastatinu 1 mg/d) byla 88 mg/dl. Ty náhodně rozděleni do 4 mg/d pitavastatin dosáhnout hladiny LDL cholesterolu 14.7 mg/dL nižší než ty, které pokračují na 1 mg/d dávkování. Ti, kteří užívali vysokou dávku ve srovnání s nízkou dávkou pitavastatinu, měli statisticky významné 19% nižší riziko primárního koncového bodu (4, 3% oproti 5, 4%). Došlo také k významnému snížení úmrtí ze všech příčin (19%), infarktu myokardu (43%) a klinicky indikované koronární revaskularizace (14%). Tyto výsledky byly nezávislé na výchozí hladině LDL cholesterolu. Četnost závažných nežádoucích účinků byla v obou skupinách nízká.7

nebyly pozorovány žádné významné účinky dávky pitavastatinu na ischemickou nebo hemoragickou mrtvici, i když došlo k číselnému 46% zvýšení hemoragické mrtvice (P=0,11). Absence účinku na ischemickou cévní mozkovou příhodu (83 versus 84) může odrážet relativně malý počet příhod a neměla by být příliš interpretována. Podobně, numerické (ne výrazné) zvýšení hemoragické mrtvice ve vyšší dávce pitavastatin skupina (43 versus 30) je třeba pohlížet s opatrností vzhledem k nízkému počtu událostí.

tyto výsledky studie REAL-CAD jsou obecně v souladu s výsledky studií prováděných u bílých populací. Výsledky poskytují robustní podporu pro použití vysokých dávek statinů u vysoce rizikových lidí v Asii.

jeden nález v procesu REAL-CAD vyžaduje zvláštní důraz. Skupina dostává pitavastatin v dávce 4 mg/d měli významně nižší riziko všech příčin úmrtí, než bylo pozorováno ve skupině užívajících 1 mg/d. Je třeba poznamenat, však, že úmrtí z kardiovaskulárních příčin v REÁLNÉM CAD jsou v menšině, a ne všechny příčiny úmrtí byly popsány v tomto článku.

V REÁLNÉM CAD tam byl 19% snížení všech příčin smrti (207 versus 260) u pacientů užívajících 4 versus 1 mg pitavastatin za den (P=0,03). To kontrastuje s výsledky ve studiích s více versus méně snižováním LDL cholesterolu prováděných u bílých populací (tabulka). TNT líčení (Ošetření Nových Cílů) srovnávala účinky přípravku atorvastatin podává v dávce buď 80 mg/d nebo 10 mg/d. Koncentrace LDL cholesterolu byla 24 mg/dL nižší u pacientů užívajících vyšší dávky atorvastatinu a riziko vzniku závažných kardiovaskulárních událostí bylo 22% nižší (P<0.001). Na smrt ze všech příčin však žádný významný vliv neměl.3 V IDEÁLNÍM trial (Zahájení Dialýzy Časné a Pozdní), účinek atorvastatinu v dávce 80 mg/d byl ve srovnání s účinky simvastatin v dávce 20 nebo 40 mg/d. LDL cholesterol byl 23 mg/dL nižší u pacientů užívajících atorvastatin a, i když primární koncový bod byl výrazně snížen, tam byl 13% výrazné snížení velkých kardiovaskulárních events8 (P=0.02). Ale opět nedošlo k významnému vlivu na smrt ze všech příčin. DOKÁZAT-TO trial (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), provedená v populaci, kteří měli nedávnou akutní koronární syndrom, ve srovnání účinků 80 mg/d atorvastatin 40 mg/d pravastatin. Hladina LDL cholesterolu byla o 33 mg / dL nižší u pacientů užívajících atorvastatin a došlo k 16% (P=0, 005) snížení primárního koncového bodu. Ačkoli došlo k číselnému 28% snížení úmrtí ze všech příčin, nebylo to statisticky významné (P=0,07).4 studie IMPROVE-IT (lepší snížení výsledků: Vytorin Účinnost Mezinárodní) srovnání účinků simvastatinu s těmi simvastatin ezetimib plus. V porovnání se simvastatinem-jediná skupina, ti, kteří užívali simvastatin ezetimib plus měl LDL cholesterolu 16 mg/dL nižší, a to o 6,4% (P=0.016) nižší riziko vzniku závažných kardiovaskulárních událostí, ale tam byl žádný významný vliv na všechny-způsobit smrt.5 FOURIEROVA soudu (Dále Kardiovaskulární Výsledky Výzkumu s Inhibici PCSK9 u pacientů se Zvýšeným Rizikem) srovnávala účinky statinů samostatně s účinky statinů plus PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9) inhibitor, evolocumab. U pacientů užívajících evolocumab, LDL cholesterol byl 62 mg/dL nižší a riziko, že závažné kardiovaskulární příhody byla snížena o 15% (P<0.001). Opět, stejně jako v jiných studiích u bílých, nedošlo k významnému vlivu na smrt ze všech příčin.6

tabulka. Úmrtí ve Studiích Více Versus Méně Snížení LDL Cholesterolu


Hodnocení Terapie Follow-Up, y LDL-C v Méně Agresivní, Paže, mg/dL Myslím, že Snížení LDL-C v Agresivním Ruku, rmg/dL Primární Koncový Bod* v Agresivním vzhledem k Méně Agresivní Ruku – Ne. Úmrtí Úmrtí v Agresivním vzhledem k Méně Agresivní Ruku
TNT Atorvastatin 80 mg vs 10 mg 4.9 101 24 -22%P<0.001 566 +1.0%P=0.92
IDEÁLNÍ Atorvastatin 80 mg vs simvastatin 20-40 mg 4.8 104 23 -11%P=0.07 740 -2%P=0.81
UKÁZAT- Atorvastatin 80 mg vs pravastatin 40 mg 2 95 33 -16%P=0.005 240 -28%, P=0.07
ZLEPŠIT-TO Simvastatin vs simvastatin + ezetimib 6 70 16 -6.4%P=0.016 2446 -1%P=0.78
FOURIEROVA Statiny vs statin + evolocumab 2.2 90 56 -15%P<0.001 870 +4.0%P=0.54
REAL-CAD 4 mg Pitavastatin vs 1 mg 3.9 88 15 -19%P=0.01 467 -19%P=0.03

CHD naznačuje, koronární srdeční onemocnění; LDL, low-density lipoprotein; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; a MI, infarkt myokardu.

*primární koncový bod ve studiích. TNT: úmrtí na ICHS, nefatální non–postup týkající se infarktu myokardu, resuscitace po srdeční zástavě, nebo fatální nebo nefatální mozkové mrtvice; IDEÁLNÍ: hlavní koronární událost, definovaný jako koronární smrt, potvrdil méně závažná akutní IM nebo srdeční zástava s resuscitací; DOKÁZAT-TO: smrt z jakékoli příčiny, infarkt myokardu, zdokumentováno, nestabilní angina pectoris vyžadující rehospitalization, revaskularizace (provedeno alespoň 30 dní po randomizaci), a mrtvice; ZLEPŠIT-TO: kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris vyžadující rehospitalization, koronární revaskularizace (≥30 dnů od randomizace) nebo nefatální mozkové mrtvice; FOURIEROVY: kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, nebo koronární revaskularizace; a REAL-CAD: kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu, nefatální ischemická mrtvice nebo nestabilní angina pectoris vyžadující nouzovou hospitalizaci.

není jisté, proč byla úmrtí ze všech příčin významně snížena v reálném CAD, ale ne ve studiích prováděných u bílé populace. REAL-CAD neměl nejdelší sledování(3, 9 let oproti 2-6 letům ve studiích u bílých). REAL-CAD neměl největší rozdíl v hladinách LDL cholesterolu (15 mg/dL oproti 16-62 mg/dL ve studiích u bílých). V real-CAD nebylo ani více úmrtí (467 oproti 240-2446 úmrtím ve studiích u bílých). Je možné, že vysvětlení spočívá ve studované populaci, přičemž Japonci mají odpověď na statiny s vysokou dávkou, která se liší od odpovědi u bílých. Je možné, že pitavastatin má neznámé ochranné vlastnosti, které nejsou sdíleny jinými terapiemi snižujícími LDL. Je také možné, že jiné terapie s potenciálem snížit smrt se používají odlišně u vysoce rizikových japonských a bílých populací.

bez ohledu na vysvětlení jsou nálezy v REAL-CAD robustní a přidávají velkou sílu případu použití vysokých dávek statinů u vysoce rizikových pacientů, v japonské a jiné asijské populaci. Výsledky REAL-CAD mají důsledky mimo Asii a přidávají silnou podporu současným doporučením v bílé populaci pro použití vysokých dávek účinného statinu u osob s vysokým rizikem výskytu ASCVD.

zveřejňované informace

Dr Vyměnit obdržel honoráře za účast v poradních radách pro Pfizer, Merck, Amgen a Sanofi, a pro přednášky pro Pfizer a Sanofi.

Poznámky pod čarou

http://circ.ahajournals.org

za názory vyjádřené v tomto článku nejsou nutně ty z redakce nebo z American Heart Association.

Philip Barter, MBBS, PhD, FRACP, School of Medical Sciences, University of New South Wales, NSW, Austrálie 2033. E-mail nebo

  • 1. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R; Guideline Development Group. Familiární hypercholesterolemie: shrnutí NICE guidance.BMJ. 2008; 337: a1095.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C; spolupracovníci Trialistů léčby cholesterolu (CTT). Účinky snížení LDL cholesterolu při léčbě statiny u lidí s nízkým rizikem vaskulárního onemocnění: metaanalýza individuálních údajů z 27 randomizovaných studií.Lanceta. 2012; 380:581–590. doi: 10.1016 / S0140-6736 (12)60367-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Restauraci JC, Grundy SM, Vody, DD, Smykové C, Výměnný P, Fruchart JC, Musel JSEM, Greten H, Kastelein j. j., Shepherd, J, Wenger NK; Léčbu pro Nové Cíle (TNT) Vyšetřovatelé. Intenzivní snižování lipidů atorvastatinem u pacientů se stabilním koronárním onemocněním.N Engl J Med. 2005; 352:1425–1435. doi: 10.1056/NEJMoa050461.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Dělo CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Zaschke SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene JSEM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolýza u Infarktu Myokardu 22 Vyšetřovatelé. Intenzivní versus mírné snížení lipidů statiny po akutních koronárních syndromech.N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. doi: 10.1056/NEJMoa040583.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Dělo CP, Planoucí MA, Giugliano RP, McCagg, Bílá JA, Theroux P, H Darius, Lewis BS, Ophuis, Jukema JW, De Ferrari, GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im, K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec JSEM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; ZLEPŠIT-TO Vyšetřovatelé. Ezetimib se přidává k léčbě statiny po akutních koronárních syndromech.N Engl J Med. 2015; 372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, WIVIOTT SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; Fourierův řídící výbor a vyšetřovatelé. Evolokumab a klinické výsledky u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.N Engl J Med. 2017; 376:1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Taguchi Jsem, Iimuro S, Iwata H, Takashima H, Abe M, Amiya E, Ogawa T, Ozaki Y, Sakumo Jsem, Nakagawa Y, Hibi K, Hiro T, Fukumoto Y, Hokimoto S, Miyauchi K., Yamazaki T, Ito H, Otsuji Y, Kimura K., Takahashi J., Hirayama, Yokoi H, Kitagawa K, Urabe T, Okada Y, Terayama Y, Toyoda K, Nagao T, Matsumoto M, Ohashi Y, Kaneko T, Fujita R, Ohtsu H, Ogawa H, Daida H., Shimokawa H, Saito, Y, Kimura T, Inoue T, Matsuzaki M, Nagai. R. High-dávka versus nízké dávky pitavastatin v Japonských pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (REAL-CAD): randomizované nadřazenosti soudu.Oběh. 2018; 137:1997–2009. doi: 10.1161 / oběžník.117.032615.LinkGoogle Scholar
  • 8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein j. j., Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme jsem, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Kumulativní Snížení Koncové Body Prostřednictvím Agresivní hypolipidemické léčby (IDEÁLNÍ) Studijní Skupiny. Vysoká dávka atorvastatinu vs. obvyklá dávka simvastatinu pro sekundární prevenci po infarktu myokardu: ideální studie: randomizovaná kontrolovaná studie.Jamo. 2005; 294:2437–2445. doi: 10.1001 / jama.294.19.2437.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.