Vad är tumör heterogenitet?

  • av Shelley Farrar Stoakes, M.Sc., B. Sc. Recenserad av Hannah Simmons, M.Sc.

    ett stort problem som ska övervinnas för att förbättra cancerbehandling är tumör heterogenitet.

    kredit: Lightspring/. com

    när cancer utvecklas börjar tumören bestå av mer olika celler med en rad molekylära signaturer och variabel känslighet för behandling.

    cancerutveckling och resistens mot behandling orsakas av tumör heterogenitet, därför är en större förståelse av den understrykande dynamiken som driver cancercellsvariation grundläggande för utvecklingen av nya, effektivare terapier.

    resistens mot behandling kan orsakas av tillväxten av befintliga subklonala populationer eller utvecklingen av celler som är resistenta mot läkemedel.

    heterogena tumörer är indelade i rumsliga och tidsmässiga typer beroende på om den ojämna fördelningen av cancerceller är dispergerad över och inom sjukdomsställen, eller om det finns cellvariation över tiden.

    nuvarande metoder för att undersöka tumör heterogenitet analyserar bulkprover men är begränsade på grund av blandningen av olika cancercellstyper och icke-maligna celler. Tillkomsten av encellig sekvensering, som ger förmågan att karakterisera enskilda celler inom en mångfaldig population, kan nu definiera komplexa klonala relationer.

    orsaker till tumör heterogenitet

    Cancer är inte en stillastående sjukdom och den genomiska instabiliteten i tumörceller ger den genetiska mångfalden som ligger till grund för tumör heterogenitet.

    genomisk instabilitet sträcker sig från singelbasersättningar till fördubbling av hela genom. Det orsakas av exponering för mutagener som UV-strålning eller fel i den interna regleringen av processer, inklusive DNA-replikation och reparation.

    även om det inte är en baslinjebidragsgivare, kan kemoterapi också skapa genomisk instabilitet genom att öka tumörens mutationsspektrum. Studier har funnit att vissa cancerformer integrerar endogena homostatiska processer för att öka den totala mutationsbördan. Detta indikerar att tumörgenes är kopplad till en högre spontan mutationshastighet.

    genomisk instabilitet inom hjärntumörer produceras från kromosomala förändringar, vilket innebär att hela genomsegment avlägsnas eller fördubblas på grund av segregeringsfel som bildas under celldelning.

    clonal evolution/selection framework

    clonal evolution/selection framework utvecklades 1976 för att förklara hur klonal mångfald upprätthålls och beskriver två utvecklingsmönster. Under linjär tumörutveckling sker ett successivt förvärv av mutationer som ger en överlevnadsfördel eller tillväxtfrämjande.

    genetisk instabilitet producerar en ny klontyp med en fitnessfördel som sedan överträffas av nästa framväxande subkloner. Ändå har nya studier utmanat antagandet att subkloner måste vara i konkurrens.

    samarbete mellan subpopulationer är nödvändigt för tumörutbredning där det finns icke-autonoma initierande händelser. Det andra mönstret som kan uppstå är förgreningsutveckling där flera genetiskt distinkta populationer bildas från en gemensam förfäderklon.

    Förgreningsutveckling ger i sig en miljö som är mer sannolikt att skapa en heterogen tumör. Linjär utveckling finns oftast i hematologiska maligniteter medan Grenad utveckling ofta bildar fasta tumörer.

    att övervinna heterogenitet under cancerbehandling

    högre nivåer av tumör heterogenitet kan leda till minskad effektivitet av cancerterapier, inklusive användning av riktade medel. En metod för att bekämpa detta problem är användningen av matematisk modellering.

    simuleringar kan bestämma det optimala doseringsschemat för tillbakadragande av riktade terapier som förhindrar val av läkemedelsresistenta celler och ger tid för sårbara celler att återbefolka. Modellering kan också användas för att utforma framgångsrika kombinationsbehandlingar mot cancer.

    studier har funnit att optimal läkemedelskombination för maximal tumörcelldöd med minimal utväxt av klonala subpopulationer kan definieras genom RNA-inferensmodeller. Korta hårnål-RNA-knockdowns används för att modellera individuella funktionsförlusthändelser med kombinerade subpopulationer som återspeglar den heterogena tumörpopulationen.

    modellen använder sedan en datamängd av kända kort hårnål RNA knockdown svar på specifika kemoterapeutiska medel. Beräkningssimuleringarna kan sedan leverera en optimal läkemedelskombination för behandling av den heterogena tumörpopulationen.

    Vidare läsning

    • allt onkologiskt innehåll
    • Vad är onkologi?
    • Oncology Therapy
    • Oncology Palliative Care
    • Oncology Ethical Issues

    skriven av

    Shelley Farrar Stoakes

    Shelley har en magisterexamen i Human Evolution från University of Liverpool och arbetar för närvarande med sin doktorsexamen, forskar jämförande primat och mänsklig skelettanatomi. Hon brinner för vetenskapskommunikation med särskilt fokus på att rapportera de senaste vetenskapsnyheterna och upptäckterna till en bred publik. Utanför hennes forskning och vetenskap skrivande, Shelley tycker om att läsa, upptäcka nya band i sin hemstad och gå på långa hund promenader.

    Senast uppdaterad Feb 26, 2019

    citat

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.