SCQ

(augusti 2004)

introduktion

apoptos, eller programmerad celldöd, är en starkt reglerad process som gör att en cell kan självnedbrytas för att kroppen ska kunna eliminera oönskade eller dysfunktionella celler. Under apoptos kommer cellens genom att spricka, cellen kommer att krympa och en del av cellen kommer att sönderfalla i mindre apoptotiska kroppar. Till skillnad från nekros, där cellen dör genom svullnad och spricker dess innehåll i området, vilket orsakar ett inflammatoriskt svar, är apoptos en mycket ren och kontrollerad process där cellinnehållet hålls strikt inom cellmembranet när det bryts ned . Den apoptotiska cellen kommer att fagocyteras av makrofager innan cellens innehåll har en chans att läcka in i grannskapet . Därför kan apoptos förhindra onödigt inflammatoriskt svar.Apoptos är avgörande för embryonal utveckling och upprätthållande av homeostas i multicellulära organismer. Hos människor, till exempel, är graden av celltillväxt och celldöd balanserad för att bibehålla kroppens vikt. Under fosterutveckling hjälper celldöd att skulptera kroppsform, separera siffror och göra rätt neuronala anslutningar. I immunsystemet eliminerar celldöd B-celler och T-celler som framkallar autoimmunt svar och väljer de mest effektiva lymfocyterna för att stöta på ett antigen i processen med affinitetsmognad.

vägar

apoptos kan utlösas i en cell genom antingen den yttre vägen eller den inre vägen. Den yttre vägen initieras genom stimulering av transmembrandödsreceptorerna, såsom Fas-receptorerna, belägna på cellmembranet. Däremot initieras den inneboende vägen genom frisättning av signalfaktorer av mitokondrier i cellen.

apoptos.gif

Figur 1. Apoptos-den programmerade döden av en cell.

den yttre vägen: I den yttre vägen binder signalmolekyler som kallas ligander, som frigörs av andra celler, till transmembrandödsreceptorer på målcellen för att inducera apoptos. Till exempel har immunsystemets naturliga mördarceller Fas ligand (FasL) på deras yta . Bindningen av FasL till Fas-receptorer (en dödsreceptor) på målcellen kommer att utlösa flera receptorer att aggregera tillsammans på ytan av målcellen. Aggregeringen av dessa receptorer rekryterar ett adapterprotein som kallas Fas-associerat death domain protein (FADD) på den cytoplasmatiska sidan av receptorerna. FADD rekryterar i sin tur caspase-8, ett initiatorprotein, för att bilda det dödsinducerande signalkomplexet (DISC). Genom rekrytering av caspase – 8 till skiva aktiveras caspase-8 och det kan nu direkt aktivera caspase-3, ett effektorprotein, för att initiera nedbrytning av cellen. Aktiv caspase-8 kan också klyva BID-protein till tBID, vilket fungerar som en signal på mitokondriernas membran för att underlätta frisättningen av cytokrom c i den inneboende vägen .

den inneboende vägen: den inneboende vägen utlöses av cellulär stress, särskilt mitokondriell stress orsakad av faktorer som DNA-skada och värmechock . Vid mottagning av spänningssignalen binder de proapoptotiska proteinerna i cytoplasman, BAX och BID, till mitokondriernas yttre membran för att signalera frisättningen av det inre innehållet. Signalen från BAX och BID räcker dock inte för att utlösa en fullständig frisättning. BAK, ett annat proapoptotiskt protein som finns i mitokondrierna, behövs också för att fullt ut främja frisättningen av cytokrom c och intramembraninnehållet från mitokondrierna . Efter frisättningen bildar cytokrom c ett komplex i cytoplasman med adenosintrifosfat (ATP), en energimolekyl och apaf-1, ett enzym. Efter dess bildning aktiverar komplexet caspase-9, ett initiatorprotein. I gengäld arbetar den aktiverade caspasen-9 tillsammans med komplexet av cytokrom c, ATP och Apaf-1 för att bilda en apoptosom, som i sin tur aktiverar caspase-3, effektorproteinet som initierar nedbrytning. Förutom frisättningen av cytokrom c från intramembranutrymmet innehåller det frigjorda intramembraninnehållet också apoptosinducerande faktor (AIF) för att underlätta DNA-fragmentering och Smac/Diablo-proteiner för att hämma inhibitorn av apoptos (IAP) .

apoptosispathways.gif

Figur 2. De inneboende och yttre vägarna som leder till apoptos.

Cancer

Cancer kan uppstå från dysfunktionen i den apoptotiska vägen. På grund av känsligheten hos den inneboende vägen uppstår tumörer oftare genom den inneboende vägen än den yttre vägen . I den inneboende vägen är en mycket vanlig orsak till tumörgenes mutation av p53-proteinet . Förutom att reglera apoptos reglerar p53 också kontrollpunkterna i cellcykeln, DNA-reparation, senescens och genomisk integritet . Varje mutation som får p53 att förlora någon av dess funktion kommer att inducera tumörgenes genom att låta cellen växa på obestämd tid utan någon reglering. En annan viktig faktor i tumörgenesen är balansen mellan de proapoptotiska och antiapoptotiska medlemmarna i Bcl-2-Familjen. I en tumörcell kommer en mutation av Bcl-2-genen som resulterar i ökat uttryck att undertrycka den normala funktionen hos de proapoptotiska proteinerna, BAX och BAK . Å andra sidan, om en mutation på BAX-eller BAK-generna orsakar en nedreglering av uttryck, kommer cellen också att förlora sin förmåga att reglera apoptos, vilket igen orsakar tumörgenes .

HIV

humant immunbristvirus (HIV) innehåller många genprodukter som kan döda de infekterade immuncellerna genom att aktivera den apoptotiska vägen så att den kan försvaga värdens immunitet. Huvudsakligen kan HIV inducera apoptos genom cellfusion (syncytia) eller genom dess genkodade produkter. Som förberedelse för syncytia kommer HIV att uttrycka ett av dess kodade proteiner, Env, på ytan av den infekterade värdcellen. Env binder till CD4-receptorer på en oinfekterad cell och utlöser cellfusion . Den smälta cellen uppreglerar ett av dess cellcykelreglerande proteiner, cyklin B-CDK1, vilket leder till störning av cellcykeln . Den störda cellcykeln leder till mer p53-produktion och utlöser apoptos genom den inneboende vägen genom uppreglering av BAX. Förutom syncytia kan HIV inducera apoptos direkt genom proteinerna som dess gener kodar för. Till exempel kan Vpr inducera den inneboende apoptotiska vägen genom att störa mitokondriell membranpotential och främja frisättningen av cytokrom C. Tat, å andra sidan, främjar apoptos genom nedreglering av BCL-2 och uppreglering av caspase .

slutsats

den apoptotiska vägen är en av de mest sofistikerade vägarna som hittills upptäckts i cellen. Dess aktivitet är tätt reglerad och övervakad av cellen. Nya framsteg och förståelse för den apoptotiska vägen har lett till bättre och mer innovativa behandlingar mot cancer och andra sjukdomar. Den detaljerade mekanismen för den apoptotiska vägen väntar emellertid fortfarande på att belysas.

1. Raff, Martin. Cell självmord för nybörjare. Natur 396 (1998): 119-122.

2. Csipo, I., Montel, Ah, Hobbs, Ja, Morse, pa och Brahmi, Z. effekt av Fas+ och Fas – målceller på förmågan hos NK-celler att upprepade gånger fragmentera DNA och utlösa Lys via Fas-lytisk väg. Apoptos 3 (1998): 105-114.

3. Adrain, C., Creagh, em, och Martin, sj Caspase kaskader i apoptos. Caspaser-deras roll i celldöd och cellöverlevnad. Ed. Marek Los och Henning Walczak. Molekylär Biologi Intelligens Enhet 24. New York: New York, 2002. 41-51.

4. Haag, A. och Paraskeva, C. apoptos och sjukdom: en fråga om cell öde. Naturcelldöd och differentiering 3 September 2004: 1-7.

5. Johnstone, RW, Ruefli, AA och Lowe, Sw apoptos: en länk mellan cancergenetik och kemoterapi. Cell 108 (2002): 153-164.

6. Schmitt, C. A., Fridman, J. S., Yang, M., Baranow, E., Hoffman, R. M. och Lowe, S. W. dissekera p53 turmor suppressor functios in vivo. Cancercell 1 (2002): 289-91.

7. Gougeon, Marie-Lise. Apoptos som en HIV-strategi för att undkomma immunattack. Natur 3 (2003): 392-404.

(konst av Jen Philpott)

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.