Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. Med avseende på UDP-glukuronosyltransferas (UGT) enzymer har läkemedelsmetabolismfokus huvudsakligen koncentrerat sig på deras hämmande effekter med lite känt om azoler som substrat för UGT. N-Glukuronidmetaboliter av imidazolantimykotika, tiokonazol och krokonazol, har rapporterats, men det finns för närvarande inga rapporter om N-glukuronidering av triazolsvampmedel. I denna studie studerades bevis för glukuronidering av azolinnehållande föreningar i humana levermikrosomer (HLM). När en glukuronidmetabolit identifierades inkuberades azoler i 12 rekombinanta UGT-enzymer (rUGT) och enzymkinetik bestämdes för UGT med den mest intensiva glukuronidtoppen. Sex imidazolantimykotika, tre triazoler och bensodiazepinalprazolam (triazol) utvärderades i denna studie. Alla undersökta föreningar identifierades som substrat av UGT. UGT1A4 var det huvudsakliga enzymet som var involverat i metabolismen av alla föreningar utom flukonazol, som huvudsakligen metaboliserades av UGT2B7, vilket troligen medierade dess o-glukuronidmetabolism. UGT1A3 befanns också vara involverat i metabolismen av alla imidazoler men inte triazoler. I både HLM-och rUGT Km-värden var lägre för imidazoler (14,8-144 kg) än för triazoler (158-3037 kg), med undantag för itrakonazol (8,4 kg). Alla de studerade imidazolerna hämmade sin egen metabolism vid höga substratkoncentrationer. När det gäller UGT1A4-metabolism visade itrakonazol kinetiska egenskaper som är karakteristiska för imidazol snarare än triazolantimykotika. Detta beteende tillskrivs de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos itrakonazol som liknar imidazoler när det gäller clogP.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.