Hög kontra låg dos Statin

artikel, Se p 1997

det faktum att koncentrationen av lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol är en riskfaktor för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) är utan tvist, med genetiska studier som indikerar att detta förhållande är kausalt.1 dessutom finns det övertygande bevis för att terapier som minskar koncentrationen av LDL-kolesterol också minskar risken för en ASCVD-händelse.2 detta bevis är robust i både primär och sekundär prevention, hos män och kvinnor, hos äldre och yngre människor, hos personer med och utan diabetes mellitus, hos personer med och utan högt blodtryck och hos personer med högre eller lägre nivåer av LDL—kolesterol vid baslinjen-i själva verket hos alla människor (med eventuellt undantag för dem med njursjukdom i slutstadiet) som riskerar att få en ASCVD-händelse.

det finns också bevis hos personer som behandlas med statin att ytterligare sänkning av LDL–kolesterol, oavsett om man använder en högre dos av samma statin,3 genom att använda ett effektivare statin,4 eller genom att tillsätta ett nonstatin LDL-kolesterolsänkande medel,5,6 resulterar i en ytterligare minskning av risken för att få en ASCVD-händelse. De flesta av dessa mer kontra mindre LDL–kolesterolsänkande studier har genomförts i vita populationer och har väsentligt påverkat lipidhanteringsriktlinjerna i sådana populationer.

fram till nyligen har det dock inte funnits några bevis i asiatiska populationer av de kliniska fördelarna med att använda höga kontra låga doser av statin. Denna brist på bevis, i kombination med en oro för eventuella negativa effekter av höga doser statiner hos asiater, har resulterat i en motvilja mot att använda höga doser statiner, även hos Högriskasiatiska människor.

men det finns nu övertygande bevis för att den kliniska fördelen med att använda en hög kontra en låg dos av en statin som observeras hos vita är också uppenbar hos asiater. En klinisk resultatstudie utförd i Japan har slutförts (REAL-CAD-studie ) och rapporteras i denna fråga.7 Det fanns inga tecken på allvarliga biverkningar vid användning av en högre i jämförelse med en lägre dos av en statin. Förutom en större minskning av LDL-kolesterol hade de som tog den högre statindosen också en väsentligt lägre risk att få en ASCVD-händelse.7

REAL-CAD-studien var en prospektiv multicenterstudie där >13 000 högriskpersoner slumpmässigt tilldelades för att få pitavastatin i en dos av antingen 1 mg/d eller 4 mg/d.7 studien hade en öppen men Blind slutpunktsdesign. Deltagarna hade stabil kranskärlssjukdom och en LDL-kolesterolkoncentration <120 mg/dL efter en inkörningsperiod på pitavastatin i en dos av 1 mg/d. den primära slutpunkten var en sammansättning av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig ischemisk stroke eller instabil angina som krävde akut sjukhusvistelse. Medianuppföljningen var 3,9 år.

prerandomiseringen av LDL-kolesterolkoncentrationen (efter en inkörningsperiod på pitavastatin 1 mg/d) var 88 mg/dL. De som slumpmässigt tilldelades 4 mg/d pitavastatin uppnådde en LDL-kolesterolnivå 14,7 mg/dL lägre än de som fortsatte med 1 mg/d-dosen. De som tog högdosen i jämförelse med lågdos pitavastatin hade en statistiskt signifikant 19% lägre risk att ha en primär slutpunkt (4, 3% mot 5, 4%). Det fanns också signifikanta minskningar av dödsfall av alla orsaker (19%), hjärtinfarkt (43%) och kliniskt indikerad koronar revaskularisering (14%). Dessa resultat var oberoende av baslinjenivån för LDL-kolesterol. Frekvensen av allvarliga biverkningar var låg i båda grupperna.7

det fanns inga signifikanta effekter av pitavastatindosen på antingen ischemisk eller hemorragisk stroke, även om det fanns en numerisk 46% ökning av hemorragisk stroke (P=0,11). Frånvaron av effekt på ischemisk stroke (83 mot 84) kan ha återspeglat det relativt lilla antalet händelser och bör inte övertolkas. På liknande sätt bör numerisk (inte signifikant) ökning av hemorragisk stroke i pitavastatingruppen med högre dos (43 mot 30) ses med försiktighet på grund av det låga antalet händelser.

dessa resultat av REAL-CAD-studien överensstämmer i allmänhet med de i försök som utförts i vita populationer. Resultaten ger robust stöd för användning av högdosstatiner hos högriskpersoner i Asien.

ett konstaterande i REAL-CAD rättegång teckningsoptioner särskild vikt. Gruppen som fick pitavastatin i en dos av 4 mg / d hade en signifikant lägre risk för dödsfall av alla orsaker än vad som observerades i gruppen som tog 1 mg/d. det bör dock noteras att dödsfall från kardiovaskulära orsaker I REAL-CAD är en minoritet, och inte alla dödsorsaker beskrivs i denna artikel.

I REAL-CAD var det en 19% minskning av dödsfall av alla orsaker (207 mot 260) hos dem som tog 4 mot 1 mg pitavastatin per dag (P=0, 03). Detta står i kontrast till resultaten i försök med mer kontra mindre LDL-kolesterolsänkning utförd i vita populationer (tabell). TNT-studien (behandling till nya mål) jämförde effekterna av atorvastatin som gavs i en dos av antingen 80 mg/d eller 10 mg/d. koncentrationen av LDL-kolesterol var 24 mg/dL lägre hos dem som tog den högre dosen atorvastatin och risken för att få en större kardiovaskulär händelse var 22% lägre (P<0.001). Men det fanns ingen signifikant effekt på dödsfall av alla orsaker.3 i den ideala studien (initiering av dialys tidigt och sent) jämfördes effekten av atorvastatin i en dos av 80 mg/d med effekterna av simvastatin i en dos av 20 eller 40 mg/d. LDL-kolesterolnivån var 23 mg/dL lägre hos dem som tog atorvastatin och även om den primära slutpunkten inte reducerades signifikant var det en 13% signifikant minskning av större kardiovaskulära händelser8 (P=0,02). Men igen var det ingen signifikant effekt på dödsfallet av alla orsaker. PROVE-IT-studien (Pravastatin eller atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), utförd i en population som nyligen haft ett akut koronarsyndrom, jämförde effekter av 80 mg/d atorvastatin med 40 mg/d pravastatin. LDL-kolesterolnivån var 33 mg/dL lägre hos dem som tog atorvastatin, och det var en minskning med 16% (P=0,005) i den primära slutpunkten. Även om det fanns en numerisk 28% minskning av dödsfall av alla orsaker, var detta inte statistiskt signifikant (P=0,07).4 förbättra-IT-studien (förbättrad minskning av resultaten: Vytorin Efficacy International) jämförde effekterna av simvastatin enbart med effekterna av simvastatin plus ezetimib. I jämförelse med simvastatin-gruppen hade de som tog simvastatin plus ezetimib en LDL-kolesterolnivå 16 mg/dL lägre och en 6,4% (P=0,016) lägre risk att få en större kardiovaskulär händelse, men det fanns ingen signifikant effekt på dödsfall av alla orsaker.5 FOURIER-studien (ytterligare kardiovaskulär resultatforskning med PCSK9-hämning hos patienter med förhöjd Risk) jämförde effekterna av statin enbart med effekterna av statin plus PCSK9-hämmaren (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9), evolocumab. Hos dem som tog evolocumab var LDL-kolesterolet 62 mg/dL lägre och risken för en större kardiovaskulär händelse reducerades med 15% (P<0, 001). Återigen, som i de andra försöken hos vita, fanns det ingen signifikant effekt på dödsfallet av alla orsaker.6

d colspan=”1″ radspan=”24

d colspan=”1″rowspan=”95

d colspan=”1″rowspan=”70

tabell. Dödsfall i försök med mer kontra mindre LDL-kolesterolsänkande

Trial Terapi uppföljning, y Genomsnittlig LDL-C i mindre aggressiv arm, mg/dl Genomsnittlig LDL-C-reduktion i aggressiv arm, RMG/dl primär slutpunkt* i aggressiv relativt mindre aggressiv arm Nej. av dödsfall dödsfall i aggressiv i förhållande till mindre aggressiv Arm
TNT atorvastatin 80 mg vs 10 mg 4, 9 101 -22% p<0.001 566 +1.0% P=0.92
IDEAL Atorvastatin 80 mg vs simvastatin 20-40 mg 4.8 104 23 -11% p=0.07 740 -2% p=0.81
PROVE-IT Atorvastatin 80 mg vs pravastatin 40 mg 2 33 -16% p=0.005 240 -28% p=0.07
förbättra-det Simvastatin vs simvastatin + ezetimib 6 16 -6,4% p=0,016 2446 -1% p=0,78
Fourier statin vs statin + evolocumab 2.2 90 56 -15% P<0.001 870 +4, 0% P=0, 54
REAL-CAD pitavastatin 4 mg vs 1 mg 3.9 88 15 -19% p=0.01 467 -19% p=0.03

CHD indikerar kranskärlssjukdom; LDL, lågdensitetslipoprotein; LDL-C, lågdensitetslipoproteinkolesterol; och MI, hjärtinfarkt.

*primär slutpunkt i försöken. TNT: död från CHD, icke-dödlig icke-procedurrelaterad hjärtinfarkt, återupplivning efter hjärtstillestånd eller dödlig eller icke-dödlig stroke; IDEAL: större koronarhändelse, definierad som koronardöd, bekräftad icke-dödlig akut MI eller hjärtstopp med återupplivning; bevisa-det: revaskularisering (utförs minst 30 dagar efter randomisering) och stroke; förbättra-IT: kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina som kräver rehospitalisering, koronar revaskularisering( 30 dagar efter randomisering) eller icke-fatal stroke; FOURIER: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvistelse för instabil angina eller koronar revaskularisering; och REAL-CAD: kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig ischemisk stroke eller instabil angina som kräver akut sjukhusvistelse.

det är osäkert varför dödsfallet av alla orsaker minskade signifikant I REAL-CAD men inte i de studier som utfördes i vita populationer. REAL-CAD hade inte den längsta uppföljningen (3, 9 år mot 2-6 år i försöken hos vita). REAL-CAD hade inte den största skillnaden i LDL-kolesterolnivåer (15 mg/dL mot 16-62 mg/dL i försöken i vita). Det fanns inte heller fler dödsfall i REAL-CAD (467 mot 240-2446 dödsfall i försöken i vita). Det är möjligt att förklaringen ligger i den studerade befolkningen, med japanska människor som har ett svar på högdosstatiner som skiljer sig från svaret hos vita. Det är möjligt att pitavastatin har okända skyddande egenskaper som inte delas av andra LDL-sänkande terapier. Det är också möjligt att andra terapier med potential att minska döden används annorlunda i högrisk japanska och vita populationer.

oavsett förklaringen är resultaten i REAL-CAD robusta och ger stor styrka till ett fall för användning av högdosstatiner hos högriskpatienter, i japanska och andra asiatiska populationer. Resultaten av REAL-CAD har konsekvenser bortom Asien och lägger starkt stöd till nuvarande rekommendationer i vita populationer för användning av höga doser av ett effektivt statin hos dem med hög risk att få en ASCVD-händelse.

Disclosures

Dr Barter mottog honoraria för deltagande i advisory boards för Pfizer, Merck, Amgen och Sanofi, och för föreläsningar för Pfizer och Sanofi.

fotnoter

http://circ.ahajournals.org

de åsikter som uttrycks i denna artikel är inte nödvändigtvis redaktörerna eller American Heart Association.

Philip Barter, MBBS, PhD, FRACP, Skolan för medicinska vetenskaper, University of New South Wales, NSW, Australien 2033. E-post eller

  • 1. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R; Riktlinje Utveckling Grupp. Familjär hyperkolesterolemi: sammanfattning av NICE-vägledning.BMJ. 2008; 337: a1095.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech a, Simes J, Barnes EH, Voysey M, grå a, Collins R, Baigent C; kolesterolbehandling Trialists’ (CTT) medarbetare. Effekterna av att sänka LDL-kolesterol med statinbehandling hos personer med låg risk för kärlsjukdom: metaanalys av individuella data från 27 randomiserade studier.Lancet. 2012; 380:581–590. doi: 10.1016 / S0140-6736(12)60367-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, skjuvning C, byteshandel P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, herde J, Wenger NK; behandla till nya mål (TNT) utredare. Intensiv lipidsänkande med atorvastatin hos patienter med stabil kranskärlssjukdom.N Engl J Med. 2005; 352:1425–1435. doi: 10.1056/NEJMoa050461.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin eller Atorvastatin utvärdering och Infektionsterapi-trombolys vid hjärtinfarkt 22 utredare. Intensiv kontra måttlig lipidsänkning med statiner efter akuta koronarsyndrom.N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. doi: 10.1056/NEJMoa040583.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Cannon CP, flammande MA, Giugliano RP, McCagg A, Vit Ja, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis till, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, de Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; förbättra-It-utredare. Ezetimib sattes till statinbehandling efter akuta koronarsyndrom.N Engl J Med. 2015; 372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER styrgrupp och utredare. Evolocumab och kliniska resultat hos patienter med hjärt-kärlsjukdom.N Engl J Med. 2017; 376:1713–1722. doi: 10.1056 / NEJMoa1615664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Taguchi I, Iimuro S, Iwata H, Takashima H, Abe m, Amiya E, Ogawa T, Ozaki Y, Sakuma i, Nakagawa y, Hibi K, Hiro T, Fukumoto Y, Hokimoto S, Miyauchi K, Yamazaki T, Ito H, Otsuji Y, Kimura K, Takahashi J, Hirayama A, Yokoi H, Kitagawa K, Urabe T, Okada Y, Terayama Y, Toyoda K, Nagao t, Matsumoto m, Ohashi y, Kaneko t, Fujita r, Ohtsu h, Ogawa h, Daida H., Shimokawa h, Saito y, Kimura t, Inoue t, Matsuzaki m, Nagai R. högdos kontra lågdos Pitavastatin hos japanska patienter med stabil kranskärlssjukdom (REAL-CAD): En randomiserad Överlägsenhetsstudie.Omsättning. 2018; 137:1997–2009. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.032615.LinkGoogle Scholar
  • 8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme i, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; inkrementell minskning av slutpunkter genom aggressiv lipidsänkande (IDEAL) studiegrupp. Högdos atorvastatin vs vanlig dos simvastatin för sekundär prevention efter hjärtinfarkt: den ideala studien: en randomiserad kontrollerad studie.JAMA. 2005; 294:2437–2445. doi: 10.1001/jama.294.19.2437.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.