effekter av hyperglykemi på utvecklingen av tumörsjukdomar

nya studier har erkänt hyperglykemi som en faktor för cancerutveckling hos patienter med diabetes. (Den diabetes som nämns i denna artikel är främst typ 2-diabetes). Hyperglykemi ökar prevalensen och dödligheten (antingen kort eller lång sikt) av många maligniteter . Enligt WHO-uppgifterna kommer antalet patienter med diabetes att öka från 382 miljoner 2015 till 592 miljoner 2035 . Patienter med diabetes står inför en ökad risk att utveckla cancer, främst inklusive bröst -, lever -, urinblåsa -, bukspottkörtel -, kolorektal -, endometriecancer (tabell.1). Denna risk kan väcka från speciell diabetisk patologi, såsom hyperglykemi, hyperinsulinemi, insulinresistens, förvrängd insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) väg, oxidativ stress, förbättrade inflammatoriska processer och avvikande könshormonproduktion . Studier har visat att hyperglykemi är en av de viktigaste faktorerna i hypotesen att diabetes har ökad risk för cancer . Warburg O. först föreslog att förhöjd blodglukos var associerad med tumörgenes . Sedan dess har många forskare funnit att hyperglykemi kan främja tumörutveckling .

Tabell 1 Diabetes är en riskfaktor för cancer (sammanfattning av metaanalyser)

glukosmetabolismen i tumörceller kännetecknas av” Warburg ” -effekten. Under aeroba eller anoxiska förhållanden initierar cellerna glykolys för att omvandla glukos till mjölksyra, en process där energi produceras . På grund av bristen på adenosintrifosfat (ATP) som produceras genom glykolys ökar tumörcellerna glukosintaget för att öka energiförsörjande glykolys. Hög glukosnivå stöder Tumörprogression genom en mängd olika mekanismer, inklusive främjande av tumörcellsproliferation, invasion och migration och inducerande apoptotisk resistens och kemoresistens. Men fler mekanismer kan också vara inblandade. Denna översyn syftar till att undersöka mekanismerna som engagerar hyperglykemi med tumörcellbeteende, vilket vi hoppas kunna gynna behandlingen för cancerpatienter med diabetes.

effekt av hyperglykemi på tumörcellsproliferation

Joshi et al. påpekade att hyperglykemi kan ge näringsämnen för snabb proliferation av maligna tumörceller och därigenom påskynda processen med tumörceller. Hou et al. rapporterade att glukos med hög koncentration (25 mM) signifikant ökade proliferationen av bröstcancerceller (såsom MDAMB231) jämfört med glukos med låg koncentration (5 mM). Mekanismen kan vara att epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) aktiveras av guanosintrifosfataser (Gtpaser) Rac1 och Cdc42 för att påskynda cellcykelprogression och främja bröstcancercellsproliferation. Han et al. avslöjade att proliferationen av pankreascancerceller (såsom bxpc-3 och Panc1-celler) påverkades av glukoskoncentration: hög glukos (25, 50 mM) signifikant ökad pankreascancercellsproliferation jämfört med låg glukos (5,5 mM). Hög glukosinducerad epidermal tillväxtfaktor (EGF) uttryck och EGFR-transaktivering kan öka spridningen av bukspottkörtelcancer.

långvarig hyperglykemi leder till produktion av ett brett spektrum av proinflammatoriska faktorer, såsom interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor-XXL (TNF-XXL), cyklooxygenas-2 (COX-2). Dessa faktorer kan vara nära relaterade till utvecklingen av tumörer. Pothiwala et al. påpekade att cytokiner, såsom IL-6, TNF-struphuvud och COX-2 kan stimulera onkogenuttryck, reglera cellcykeln, främja tumörcellsproliferation, hämma apoptos och till och med inducera epitel-till-mesenkymal övergång (EMT). EMT är allmänt erkänt i cancerprogression genom att förbättra cellinvasion och anti-apoptos . I EMT interagerar polariserade epitelceller med källarmembranet genom sin basala yta och differentierar biokemiskt till interstitiella fenotyper, en process genom vilken invasiva och anti-apoptotiska egenskaper är utrustade och extracellulär matris genereras.

Flores et al. visade att hög glukos (30 mM) ökade proliferationen av bröstcancerceller (mda-MB-231) jämfört med låg glukos (5,6 mM) och ökat insulin förstärkte ytterligare den proliferativa effekten av hög glukos. Hög glukos (eller hög glukos och insulin)-inducerad cellproliferation kan förmedlas, åtminstone delvis, genom oxidativ stress, där plasminogenaktivering regleras av produktion av reaktiva syrearter (ROS). Li et al. fann att hyperglykemi kan inducera mir-301a-uttryck i prostatacancerceller i råttmodeller och att miR-301a-uttryck kan hämma uttrycket av p21 och Smad4, vilket främjar cellcykeln från G1-och S-fas, tumörcellsproliferation och xenografttillväxt i nakna möss. p21 är en cyklinberoende Kinas (CDK)-hämmare som blockerar cellcykeln från G1 till S-fas , och Smad4 kan också inducera G1/S-cellcykelstopp . Andra forskare påpekade också att miR-301a främjade mänsklig Tumörprogression , vilket bekräftar upptäckten av Li et al.

Wang et al. fann att hyperglykemi kan inducera angiogenes och tumörtillväxt genom hypoxi-inducerbar faktor-1/vaskulär endotel tillväxtfaktorberoende (HIF-1/VEGF) väg. Mekanismen kan vara att hyperglykemi, genom att försämra funktionen hos HIF-1-hämmare, dämpar motståndet hos HIF-1-hämmare mot tumörkemoterapi eller strålbehandling, ökar tumörmikrovaskulär bildning och tumörtillväxt. De påpekade också att prognosen för patienter med hyperglykemi behandlade med HIF-1-hämmare kan vara sämre än de med lågt blodsocker. Andra utredare fann också att hyperglykemi främjade spridningen av maligna bröstcancerepitelceller genom att öka leptin/insulinliknande tillväxtfaktor-1-receptor (IGF-1R) signalering och aktivering av proteinkinas B/mekanistiskt mål för rapamycin (AKT/mTOR) väg .

effekt av hyperglykemi på tumörcellinvasion

Matrismetalloproteinas-2 (MMP-2), en medlem av MMPs-familjen, är involverad i nedbrytningen av extracellulära matriser, en process som främjar tumörinvasion . Jämfört med kolangiokarcinomceller odlade i låg glukos visade de odlade med högkoncentrerad glukos starkare aktivering av signalomvandlare och aktivator för transkription3 (STAT3) och högre uttryck av MMP2 i nedströms STAT3. Att sänka blodsockret eller använda STAT3-hämmare minskade invasionen av kolangiokarcinomceller, så Saengboonmee et al. påpekade att hyperglykemi kan öka den invasiva förmågan hos galltumörceller genom att aktivera STAT3. Resveratrol kan hämma proliferationen och invasionen av levercancerceller genom att hämma uttrycket av STAT3-genen i hög glukosmiljö .

Kang et al. behandlade humana lungepitelceller (A549) med glukos med hög koncentration och fann att uttrycket av heme-oxygenas-1 (HO-1) i celler ökade. Dessutom kluster av differentiering 147 (CD147) och MMP-9, två stammar av HO-l-medierat protein associerat med tumörcellinvasion och metastas, visade också ökat uttryck som som en följd förbättrad tumörcellinvasivitet. Om HO – 1-uttryck tystades, reducerades högt glukosinducerat proteinuttryck och tumörcellinvasivitet dämpades. Mekanismen kan vara att HO – 1-uttryck ökas av hyperglykemi medierad av uppreglering av ROS eller TGF-askorb1/PI3K/Akt-signalvägen. I maligna tumörer, såsom lungcancer och blåscancer, är uppreglering av HO-1 en faktor för cancer dålig prognos .

Alisson et al. fann att hyperglykemi (25 mM) inducerad TGF-sackarios sekretion i human lungcancercell A549 jämfört med låg blodglukoskoncentration Grupp (5 mM). TGF-Macau är en viktig inducerare av EMT och TGF-sau-signalledning kan leda till EMT som förbättrar cellinvasion och anti-apoptos vid cancerprogression . Både Flores och Viedma har visat att hög glukos kan främja bröstcancercellinvasion genom att inducera EMT .

Sun et al. demonstrerad av transwell-experiment som jämfört med de odlade i låg glukos (5,56 mM), bröstcancercellerna 7 celler (MCF-7) odlade i hög glukos (25 mM) medium hade starkare invasiv förmåga, medan mRNA och proteinuttryck av Glut1, MMP2 och MMP9 ökade signifikant; dessutom hämmade nedreglerande Glut1 invasionen av MCF-7-celler och hämmade uttrycket av MMP2 och MMP9. Flores et al. påpekade att hyperglykemi också ökade uttrycket av serinproteas urinplasminogenaktivator (uPA) i tumörceller genom ROS. uPA kan proteolysera extracellulära matriskomponenter och källarmembranet runt den primära tumören och därigenom främja tumörcellinvasion. Sammanfattningsvis kan hyperglykemi öka uttrycket av MMP och uPA, hydrolysen av extracellulära matriskomponenter, invasionen av tumörceller i intilliggande normala vävnader (Fig. 1).

Fig. 1
figure1

mekanismer som ligger till grund för hyperglykemi-främjad cancerprogression

effekt av hyperglykemi på tumörcellmigration

li et al. rapporterade att hyperglykemi kan främja migration och invasion av bukspottkörtelcancerceller (såsom bxpc-3 och Panc1-celler). Den möjliga mekanismen är att hyperglykemi kan öka koncentrationen av H2O2 genom att uppreglera uttrycket av mangansuperoxiddismutas (SOD2) och sedan aktivera de extracellulära signalreglerade kinaserna (ERK) och protein 38 mitogenaktiverade proteinkinaser (p38 MAPK) vägar. H2O2 är en nyckelfaktor som förmedlar hyperglykemi-inducerad bukspottkörtelcancercellmigration och invasion. Efter tillsats av SOD2-hämmare och polyetylenglykolkonjugerat katalas (PEG-CAT) inhiberades migrationen effektivt. In vitro-och in vivo-studier visade att H2O2 ökade den invasiva och migrerande förmågan hos bukspottkörtelcancerceller, och deras invasion och migration avslutades efter att ha behandlats med PEG-CAT.

Rahn et al. studerade precancerösa h6c7-kras pankreatiska celler med epiteliala egenskaper, och fann att hyperglykemi aktiverade TGF-XX1-signalering genom att öka TGF-x1-uttryck och utsöndring, vilket ledde till en minskning av uttrycket av nedströms Smad-beroende E-cadherin, vilket var mer sannolikt att bryta sig loss från massan och invadera omgivande vävnader och därigenom främja tumörcellmetastas. Takatani et al. fann att MCF-7 odlad i hög glukos (25 mM) visade ökad rörlighet jämfört med de odlade med låg glukos (5,5 mM). Skillnaden kan uppnås genom att Zn2 + transporteras av Zin transporter 6 (ZIP6) och Zin transporter 10 (ZIP10). Zn2 + spelar en avgörande roll i glukosinducerad cellmigration. Brist på Zn2 + försvagar signifikant den migrerande aktiviteten hos bröstcancerceller vid hyperglykemiska tillstånd.

tillsammans kan man se att hyperglykemi främjar migrering av tumörceller, och migrering av tumörceller bestämmer livskvaliteten och överlevnadstiden för patienter med avancerad cancer i viss utsträckning. I allmänhet är mycket migrerande tumörceller alltid mycket invasiva. Därför synkroniserar invasionen alltid migration i den hyperglykemiska miljön, båda bestämmer prognosen för cancerpatienter.

effekt av hyperglykemi på tumörcellens apoptotiska resistens

p53 kan undertrycka cancer av celler och aktivera tumörcellernas svar på cancer mot cancer . Garufi et al. påpekade att hyperglykemi kan hämma p53 pro-apoptotiska egenskaper genom att minska p53 fosforylering av serin 46 (Ser46). Homeodomain-interagerande proteinkinas 2 (HIPK2) är ett nukleärt serin/treoninkinas som reglerar den p53-beroende apoptotiska vägen och tumörcellapoptos . Baldari et al. fann att hyperglykemi kan utlösa nedbrytningen av HIPK2-protein, vilket följaktligen hämmar p53-inducerad apoptos och främjar Tumörprogression. Men i den hypoglykemiska miljön kan nedbrytningen av HIPK2 dämpas. Att sänka blodsockernivån upprätthåller HIPK2 / p53 apoptotisk axelfunktion. Studier har visat att kroniska inflammationsmarkörer (som IL-6, TNF-XXL, COX-2) som produceras under hyperglykemiska förhållanden kan utöva anti-apoptotisk aktivitet mot celler och inducera EMT . Proto-onkogener och tumörsuppressorgener hos människor är ömsesidigt begränsade för att kontrollera celltillväxt, men när de muteras eller inaktiveras kan dessa gener leda till Tumörprogression. Effekten av hyperglykemi på p53 och inflammatoriska faktorer visas i Fig. 1.

effekt av hyperglykemi på tumörcellernas resistens mot kemoterapeutiska läkemedel

studier visade att förhöjd blodglukos under kemoterapi ökade kemoresistensen hos tumörceller. Ma et al. avslöjade att hyperglykemi dämpade den antiproliferativa effekten av 5-Fluorouracil (5-FU) på koloncancerceller. Patienter med kolorektal cancer åtföljd av hyperglykemi behöver en högre dos av 5-FU och längre kemoterapi för att på ett adekvat sätt hämma tumörcellstillväxten. Zhao et al. påpekade att hyperglykemi dämpade kemosensitiviteten hos magcancerceller till 5-FU. Hyperglykemi ökar uttrycket av Nampt och Sirt1 i magcancervävnader och uttrycket av mutant p53 (jämfört med vildtyp p53, överuttrycket av mutant p53 i tumörceller är positivt korrelerat med högnivåuttrycket av P-gp), vilket resulterar i uppreglering av P-glykoprotein (P-gp) och nedreglering av topoisomeras IIa (Topo-IIa). P-gp är en typisk kemoresistansresistent proteinmarkör och Topo-IIa en målmarkör för cancer mot cancer. Uppreglering av P-gp och nedreglering av Topo-IIa innebär att hyperglykemi leder till läkemedelsresistens i magcancerceller.

Biernacka et al. rapporterade att hög glukos hämmade apoptos av prostatacancerceller inducerade av docetaxel, vilket kan vara relaterat till det ökade uttrycket av IGFBP2. Efter att IGFBP2 tystades med litet störande RNA (siRNA) gav hyperglykemi inte längre tumörceller resistens mot kemoterapi läkemedel. Detta resultat överensstämde med andra studier på matstrupscancer och bröstcancerceller . IGFBP2 inaktiverar tumörsuppressorgenen fosfatas och tensinhomolog (PTEN) raderas på kromosom ten, vilket leder till kemoresistens . Uttrycksnivån för IGFBP-2 är positivt korrelerad med utvecklingen av bröst -, prostata -, lung-och tjocktarmscancer . Zeng et al. fann att i den hyperglykemiska miljön kan bröstcancercellernas känslighet för kemoterapeutiska läkemedel (såsom 5-FU, doxorubicin eller paklitaxel) relateras till fettsyrasyntas (FAS), eftersom inhibering av fettsyrasyntas återställde känsligheten och accelererade apoptos av bröstcancerceller. Därför kan strikt kontroll av glukos hos cancerpatienter förbättra effektiviteten av kemoterapi.

Metformin är det vanligaste hypoglykemiska medlet som utövar en hypoglykemisk effekt genom att minska leverglukoneogenes och öka perifert glukosutnyttjande. En kohortstudie av Libby et al. fann att metforminanvändning hos patienter med typ 2-diabetes minskade den cancerrelaterade totala dödligheten och dödligheten. Cancer diagnostiserades bland 7,3% av 4 085 metforminanvändare jämfört med 11,6% av 4 085 jämförare. Efter justering av kön, ålder, BMI, rökning och andra faktorer visade sig en signifikant minskad risk för cancer vara associerad med metformin: 0,63 (0,53–0,75). Studier har visat att metformin har proliferationshämmande och apoptosfrämjande effekter på tumörceller . Det finns ett antal mekanismer genom vilka metformin har rapporterats agera och dessa inkluderar: (1) LKB1-beroende mekanism aktiverat proteinkinas (AMPK-mTOR) för att hämma tumörcellsproliferation ; (2) signifikant aktivering av AMPK i mda-MB-231-celler på normal blodglukosnivå . När metformin användes för att behandla prostatacancerceller hämmades resistensen hos prostatacancerceller mot docetaxel under hyperglykemiska tillstånd, vilket indikerar att metformin kan återställa känsligheten hos prostatacancerceller till docetaxel genom minskande IGFBP-2-nivåer .

det finns motstridiga åsikter. Lee et al. rapporterade att risken för prostatacancer minskade hos patienter med diabetes. Vissa metaboliska och hormonella faktorer, inklusive blodsocker och insulin, kan innebära. I alla fall, Betancourt et al. visade den minskade risken för prostatacancer hos patienter med diabetes kan hänföras till nedgången i testosteronnivåer hos patienter med diabetes. I alla fall, Xu et al. avslöjade att befintliga högriskfaktorer såsom hyperglykemi eller fetma var associerade med dålig prognos för prostatacancer; Li et al. påpekade att hyperglykemi ökade uttrycket av miR – 301a i prostatacancerceller och därigenom främja G1/S-cellcykelövergång in vivo och accelererande cellproliferation; Biernacka et al. fann att hög glukos hämmade effekten av docetaxel-inducerad apoptos i prostatacancerceller, vilket kan vara associerat med hyperglykemi-medierad IGFBP2 överproduktion. Detta är kontroversen om förhållandet mellan hyperglykemi och prostatacancer. Vissa forskare tror att patienter med diabetes har en lägre risk för prostatacancer. Men andra tror att diabetes eller hyperglykemi kan främja utvecklingen av prostatacancer genom att främja spridningen av tumörceller och hämma apoptos av tumörceller. Den senare uppfattningen överensstämmer med effekterna av diabetes eller hyperglykemi på andra typer av cancer (såsom bröst, lever, bukspottkörtel, kolorektal, urinblåsa, endometriecancer etc.).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.