effekten av Cerebral Amyloidangiopati i olika neurodegenerativa Demenssyndrom: en Neuropatologisk studie

Abstrakt

syfte. Boston-kriterierna för cerebral amyloidangiopati (CAA) måste bekräftas genom postmortemundersökning. Den föreliggande studien undersöker förekomsten och cerebrovaskulär påverkan av svårighetsgraden av CAA i olika neurodegenerativa demenssjukdomar. Material och metoder. 208 patienter genomgick en obduktion. De bestod av 92 hjärnor med Alzheimers sjukdom (AD), 46 med frontotemporal lobar degeneration (FTLD), 24 med Progressiv Supranukleär Pares (PSP), 21 med Lewy body demens (LBD), 5 med kortikobasal degeneration (CBD) och 20 kontroller. Förutom den makroskopiska undersökningen togs en hel koronalsektion av en hjärnhalva, vid nivån av mamillärkroppen, för semikvantitativ mikroskopisk utvärdering av de små cerebrovaskulära lesionerna. Resultat. CAA är närvarande i 2/3% av AD-hjärnorna, varav hälften av dem har en svår form, grad 3. Endast den senare visar mer cerebrovaskulära skador. CAA är närvarande i 45% av LBD-hjärnorna. Kortikala mikroinfarkt är bara vanligare i CAA-klass 3-gruppen. I LBD finns ytterligare AD-patologi i 41% av CAA-grad 0, 83% i grad 1-2 och 100% i grad 3. I PSP hade endast 21% CAA-klass 1-2. I FTLD, CBD och normala kontroller observeras ingen CAA-patologi. Slutsats. Den aktuella studien visar att CAA oftast förknippas med AD men att endast den svåra formen visar mer cerebrovaskulära lesioner. LBD är den näst vanligaste sjukdomen associerad med CAA med en tydlig korrelation mellan förekomsten av associerade AD-funktioner och den ökande svårighetsgraden av CAA. I PSP visar endast 21% milda CAA-funktioner. PSP, tau-FTLD och CBD är en del av Pick-komplexa sjukdomar, som är kända för att ha en gynnsam vaskulär profil som kan förklara deras låga förekomst av cerebrovaskulära lesioner, i motsats till AD-och LBD-hjärnor.

1. Introduktion

Boston-kriterierna används för att kliniskt misstänka förekomsten av cerebral amyloidangiopati (CAA) . Det diagnostiseras främst som en orsak till lobar cerebral hematom (LCH) hos äldre. Dessutom är kortikal ytlig sideros (CoSS), vitmaterialförändringar (WMC), kortikala mikroinfarkter (CoMIs) och kortikala mikrobleder (Kammar) en del av den patologiska bilden . Vid neuropatologisk undersökning av en stor serie intracerebrala hematom har emellertid endast 9,7% visat sig bero på CAA . I en liten serie av 13 patienter med kliniskt misstänkt CAA kunde diagnosen bekräftas genom postmortemundersökning av hjärnan . Sammantaget varierar förekomsten av CAA hos äldre från 31.7% upp till 78,9% enligt olika studier . I en äldre studie förekomsten av CAA i Alzheimers sjukdom (AD) observeras i 25,6% . CAA har också visat sig vara associerat med 50% av hjärnorna med Lewy body disease (LBD) och 25% av fallen med Progressiv Supranukleär Pares (PSP) .

huruvida CoMIs ökar signifikant hos Alzheimers patienter med och utan CAA är fortfarande en fråga om debatt .

ingen postmortemstudie har utförts om effekten av graden av svårighetsgrad av CAA och dess frekvens i olika neurodegenerativa sjukdomar.

den nuvarande observationsneuropatologiska studien undersöker förekomsten av olika grader av CAA i olika neurodegenerativa demenssjukdomar och deras konsekvenser för förekomsten av cerebrovaskulära lesioner.

2. Material och metoder

totalt 208 patienter, som hade följts upp på Lille Universitetssjukhus, genomgick en obduktion. De inkluderade 188 patienter med demenshistoria och 20 kontroller, som dog av en icke-neurologisk sjukdom och utan en historia av kognitiv nedgång eller stroke.

ett tidigare erhållet informerat samtycke från närmaste familj tillät en obduktion för diagnostiska och vetenskapliga ändamål. Hjärnvävnadsproverna förvärvades från Lille Neuro-Bank vid Lille University, federerade till ”Centre des Resources Biologiques” som fungerade som en institutionell granskningsnämnd.

standarddiagnostikproceduren bestod av att undersöka prover från den primära motoriska cortexen, den associerade frontala, temporala och parietala cortexen, den primära och sekundära visuella cortexen, den cingulära gyrusen, den basala kärnan i Meynert, amygdaloid kroppen, hippocampus, basala ganglier, mesencephalon, pons, medulla och cerebellum. Diabilder från paraffininbäddade sektioner färgades med hematoxylin-eosin, luxol fast blue och Perl. Immun-färgning för protein tau, – amyloid, Bisexuell-synuclein, prion protein, TDP-43, och ubiquitin utfördes

vid neuropatologisk undersökning 92 hjärnor diagnostiserades som AD, 46 som frontotemporal lobe disease (ftld), 24 som PSP, 21 som LBD, och 5 som kortikobasal degeneration (CBD). I de 20 kontrollerna var de neurodegenerativa egenskaperna frånvarande eller innehöll endast milda AD-funktioner.

närvaron av olika grader av CAA gjordes enligt kriterierna för ett konsensusprotokoll och graderades från 0 till 3 vid undersökning av fyra kortikala prover med färgning av Macau-amyloid . Annonsfunktioner klassificerades enligt Braak-och Braak-kriterierna . Huvuddiagnosen för AD behölls när steg V och VI uppnåddes. Postmortemdiagnosen av FTLD ställdes enligt den neuropatologiska diagnosen och de nosologiska kriterierna för konsortiet för FTLD . LBD diagnostiserades enligt rapporten från konsortiet på DLB international workshop . De diagnostiska kriterierna för CBD var de som föreslogs av international consortium of behavioral neurology . Staging av de cerebrala arteriosklerotiska mikroinfarkterna (CAMIs) utfördes enligt rekommendationerna från den vaskulära demensgruppen . CAMIs presenteras huvudsakligen i de djupa hjärnstrukturerna medan CoMIs har en annan plats och beror på olika etiologier .

förutom detektering av makroskopiska synliga lesioner såsom hematom och territoriella och lacunära infarkter, togs en hel koronalsektion av en hjärnhalva, vid nivån av mamillärkroppen, för semikvantitativ mikroskopisk utvärdering av de små cerebrovaskulära lesionerna såsom WMC, CoMBs, CoMIs och lacunes, vilket möjliggjorde en global och mer eller mindre representativ kvantifiering av hjärnskadorna. Medelvärdena för WMC, kännetecknad av graden av axonal och myelinförlust, var genomsnittet av rankningspoängen: ingen förändring (R0), några isolerade (R1), ofta spridda i corona radiata (R2) och bildar sammanflytande lesioner (R3) av myelin och axonal förlust. För de andra cerebrovaskulära lesionerna motsvarade deras medelvärden deras genomsnittliga antal i de enskilda hjärnorna.

Huvudåldern och könsfördelningen jämfördes också mellan de olika grupperna.

univariata jämförelser av oparade grupper utfördes med Fishers exakta test för kategoriska data. Det icke-parametriska Mann-Whitney U-testet användes för att jämföra kontinuerliga variabler. Signifikansnivån, två-tailed, sattes till 0,05 0,05.

3. Resultat

hos AD-patienter hade 33% CAA grad 0, 19% grad 1, 15% grad 2 och 33% grad 3. I LBD hade 55% CAA grad 0, 24% grad 1, 8% Grad 2 och 13% grad 3. I PSP hade 79% CAA grad 0, 7% grad 1 och 14% grad 2. Ingen grad 3 observerades i denna sjukdomsenhet. I FTLD, CBD och normala kontroller observerades ingen CAA-patologi (Tabell 1).

Items Age Gender CAA
(years) (% male) (%)
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 76 (11) 58% 33%
grade 1 76 (10) 56% 19%
grade 2 74 (10) 50% 15%
grade 3 78 (9) 41% 33%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 81 (7) 67% 55%
grade 1 76 (10) 60% 24%
grade 2 82 (9) 62% 8%
grade 3 82 (9) 67% 13%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 74 (9) 40% 79%
grade 1 75 (10) 75% 7%
grade 2 83 (10) 75% 14%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 67 (11) 53% 100%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 73 (5) 40% 100%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 66 (12) 58% 100%
Table 1
Average age (standard deviation), gender distribution and % frequency of cerebral amyloid angiopathy (CAA) according to the grading of its severity in different neurodegenerative dementia diseases.

åldersfördelningen och könsfördelningen var inte statistiskt olika mellan de olika neurodegenerativa sjukdomarna beroende på deras grad av CAA, varierande totalt från 67 upp till 82 år. Manligt kön varierade från 40 upp till 67%.

associerad patologi observerades i olika sjukdomsgrupper. I AD-hjärnor var LBD-patologi närvarande i 9% av CAA-grad 0, 16% i grad 1-2 och 9% i grad 3. CAMIs sågs i 28% av CAA-grad 0, 11% i grad 1-2 och 18% i CAA-grupper av grad 3. Hos LBD-patienter var 41% ytterligare grad 1-3 AD-patologi närvarande i CAA grad 0, 83% i grad 1-2 och 100% i grad 3. CAMIs observerades endast i 17% av grad 0-gruppen.

i PSP-gruppen sågs 14% av AD-patologin och 5% Cami endast i CAA-hjärnan av grad 0. I FTLD-och kontrollpatienter med endast CAA-grad 0 observerades 4 respektive 5% mild AD-patologi medan de saknades i CBD-gruppen (Tabell 2).

Items AP LBP CAMIs
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 9% 28%
grade 1-2 16% 11%
grade 3 9% 18%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 4I% 17%
grade 1-2 83% 0%
grade 3 100% 0%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 14% 0% 5%
grade 1-2 0% 0% 0%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 4% 0% 0%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 0% 0% 0%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 5% 0% 0%
Table 2
Frequency of additional Alzheimers patologi (AP), Lewy body pathology (LBP), Progressiv Supranukleär parespatologi (PSP) och cerebral arteriosklerotisk mikroinfarkt (CAMIs) i olika neurodegenerativa demenssjukdomar enligt graderingen av svårighetsgraden amyloidangiopati (CAA).

i AD-hjärnor observerades inga statistiska skillnader i svårighetsgrad av cerebrovaskulära lesioner mellan CAA grad 0 och grad 1-2. WMC, LCHs, CoMIs och CoMBs ökades dock i klass 3 jämfört med de tidigare två grupperna. In LBD only CoMIs were increased in the grade 3 CAA group compared to the grades 0 and 1-2. In PSP no statistical differences in cerebrovascular lesions were present between the grade 0 and grade 1-2 patients (Table 3).

Items WMCs LIs TIs LCHs CoMIs CoMBs
AD-CAA grading
0: 0.9 (1.0) 0.5 (1.0) 0.2 (0.5) 0.1 (0.3) 0.4 (0.9) 0.9 (0.9)
1-2: 0.9 (0.9 ) 0.1 (0.5) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.6 (1.2) 1.1 (0.8)
3: 1.6 (0.8) 0.3 (0.7) 0.4 (0.8) 0.5 (0.7) 2.2 (1.3) 1.8 (07)
LBD-CAA grading
0: 0.8 (1.1) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.2 (0.6) 0.6 (1.1) 0.0 (0.0)
1-2: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.4 (1.3) 0.5 (0.4)
3: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.2 (0.8) 0.3 (0.2)
PSP-CAA grading
0: 1.0 (1.0) 0.1 (0.2) 0.2 (0.5) 0.1 (0.2) 0.3 (0.6) 1.0 (1.0)
1-2: 1.8 (1.3) 0.8 (1.5) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.0 (1.4) 0.8 (1.5)
p ≤0.05.
tabell 3
semikvantitativ analys av svårighetsgraden av vita substansförändringar (WMC), lakunära infarkter (LIs), territoriella infarkter (TIs), cerebrala lobarhematom (CLHs), kortikala mikroinfarkter (CoMIs), kortikala mikrobleder (Combs) vid Alzheimers sjukdom (ad), Lewy body disease (LBD) och Progressiv Supranukleär Pares (PSP) enligt graderingen av svårighetsgraden av cerebral amyloidangiopati (CAA).

4. Diskussion

den aktuella studien visar att CAA är närvarande i 2/3 % av 92 ad hjärnor varav hälften av dem har en svår form. I AD-hjärnor visar endast CAA-grad 3-gruppen mer cerebrovaskulära lesioner än de med grad 0 och 1-2. Denna övervägande har redan visats i en tidigare studie, som jämför AD-hjärnor med och utan CAA . Dessa fynd bekräftar att cerebrovaskulära lesioner är vanligare i AD-hjärnor med svår CAA . CAA är emellertid huvudsakligen relaterat till åldringsprocessen, så att andra mekanismer också kan bidra till patogenesen av CoMIs . Så, aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom är den främsta orsaken till kortikala cerebellära mikrobleder och mikroinfarkt, snarare än CAA . Även de cerebrovaskulära lesionerna som observerats i AD-CAA-hjärnor är mindre allvarliga än i CAA-fall med lobarhematom och utan AD-funktioner .

LBD är den andra neurodegenerativa sjukdomen associerad med CAA. Det finns en tydlig korrelation mellan frekvensen av AD-funktioner och den ökande svårighetsgraden av CAA. Denna korrelation mellan AD-och CAA-funktionerna i LBD har redan beskrivits tidigare . De är ansvariga för en ökning av CoMIs .

CAA är sällan associerad med PSP . I föreliggande studie CAA funktioner observeras i 21%, men endast i milda former.

PSP, tau-FTLD och CBD är en del av Pick-komplexa sjukdomar, som är kända för att ha en låg förekomst av cerebrovaskulära lesioner på grund av en gynnsam vaskulär profil . En inverterad region på kromosom 17 är kopplad till många Pick-komplexa sjukdomar . För närvarande bekräftar den låga förekomsten eller frånvaron av CAA och CAMIs i dessa sjukdomsenheter dessa fynd och deras skillnader med de andra neurodegenerativa sjukdomarna såsom AD och LBD.

datatillgänglighet

de datauppsättningar som genereras under och / eller analyseras under den aktuella studien är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

Disclosure

denna forskning fick ingen specifik finansiering och ingår i forskningsprojektet INSERM U 1171″Degenerative & vaskulära kognitiva störningar”.

intressekonflikter

författarna har inga intressekonflikter att förklara.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.