drog vänder åldersrelaterad Mental nedgång inom några dagar

en Kryo-elektronmikroskop rendering av en isrib molekyl. Bild av Adam Frost lab

bara några doser av ett experimentellt läkemedel kan vända åldersrelaterade nedgångar i minne och mental flexibilitet hos möss, enligt en ny studie av Uc San Francisco-forskare. Läkemedlet, kallat ISRIB, har redan visats i laboratoriestudier för att återställa minnesfunktionen månader efter traumatisk hjärnskada (TBI), omvända kognitiva försämringar i Downs syndrom, förhindra bullerrelaterad hörselnedsättning, bekämpa vissa typer av prostatacancer och till och med förbättra kognitionen hos friska djur.

i den nya studien, publicerad Dec. 1, 2020, i Open access-tidskriften eLife, visade forskare snabb återställning av ungdomliga kognitiva förmågor hos åldrade möss, åtföljd av en föryngring av hjärn-och immunceller som kan hjälpa till att förklara förbättringar i hjärnfunktionen.”ISRIBS extremt snabba effekter visar för första gången att en betydande del av åldersrelaterade kognitiva förluster kan orsakas av en slags reversibel fysiologisk ”blockering” snarare än mer permanent nedbrytning”, säger Susanna Rosi, PhD, Lewis och Ruth Cozen Chair II och professor i avdelningarna för neurologisk kirurgi och fysioterapi och rehabiliteringsvetenskap.”uppgifterna tyder på att den åldrade hjärnan inte permanent har förlorat väsentliga kognitiva förmågor, vilket vanligtvis antogs, utan snarare att dessa kognitiva resurser fortfarande finns där men på något sätt har blockerats, fångade av en ond cirkel av cellulär stress”, tillade Peter Walter, PhD, professor i UCSF Institutionen för biokemi och biofysik och en Howard Hughes Medical Institute utredare. ”Vårt arbete med ISRIB visar ett sätt att bryta den cykeln och återställa kognitiva förmågor som hade blivit murade över tiden.”

kan omstart av cellulär proteinproduktion hålla nyckeln till åldrande och andra sjukdomar?

Walter har vunnit många vetenskapliga utmärkelser, inklusive Breakthrough, Lasker och Shaw-priserna, för sina decennier långa studier av cellulära stressresponser. ISRIB, som upptäcktes 2013 i Walters lab, fungerar genom att starta om cellers proteinproduktionsmaskiner efter att det har strypts av ett av dessa stressresponser – en cellulär kvalitetskontrollmekanism som kallas integrated stress response (ISR; ISRIB står för ISR-hämmare).

Peter Walter, PhD. Foto av Elisabeth Fall

ISR upptäcker normalt problem med proteinproduktion i en cell — ett potentiellt tecken på virusinfektion eller cancerfrämjande genmutationer-och svarar genom att bromsa cellens proteinsyntesmaskiner. Denna säkerhetsmekanism är avgörande för att rensa bort felaktiga celler, men om de fastnar i on-positionen i en vävnad som hjärnan kan det leda till allvarliga problem, eftersom celler förlorar förmågan att utföra sina normala aktiviteter, har Walter och kollegor hittat.i synnerhet har nya djurstudier av Walter och Rosi, som möjliggjorts av tidigt filantropiskt stöd från Rogers Family Foundation, implicerat kronisk ISR-aktivering i de ihållande kognitiva och beteendemässiga underskotten som ses hos patienter efter TBI, genom att visa att i möss kan kort ISRIB-behandling starta om ISR och återställa normal hjärnfunktion nästan över natten.

de kognitiva underskotten hos TBI-patienter jämförs ofta med för tidigt åldrande, vilket ledde till att Rosi och Walter undrade om ISR också kunde ligga till grund för rent åldersrelaterad kognitiv nedgång. Åldrande är välkänt för att äventyra cellulär proteinproduktion över hela kroppen, eftersom livets många förolämpningar staplar upp och stressorer som kronisk inflammation slits bort vid celler, vilket potentiellt leder till utbredd aktivering av ISR.

”Vi har sett hur ISRIB återställer kognition hos djur med traumatisk hjärnskada, vilket på många sätt är som en påskyndad version av åldersrelaterad kognitiv nedgång”, säger Rosi, som är chef för neurokognitiv forskning i UCSF Brain and Spinal Injury Center och en medlem av UCSF Weill Institute for Neurosciences. ”Det kan verka som en galen ide, men att fråga om läkemedlet kunde vända symptom på åldrande i sig var bara ett logiskt nästa steg.”

förbättrar kognition, ökar Neuron och Immuncellfunktion

i den nya studien, forskare under ledning av Rosi lab postdoc Karen Krukowski, PhD, utbildade åldrade djur att fly från en vattnig labyrint genom att hitta en dold plattform, en uppgift som vanligtvis är svår för äldre djur att lära sig. Men djur som fick små dagliga doser av ISRIB under den tre dagars träningsprocessen kunde utföra uppgiften såväl som ungdomliga möss, mycket bättre än djur i samma ålder som inte fick drogen.forskarna testade sedan hur länge denna kognitiva föryngring varade och om den kunde generalisera till andra kognitiva färdigheter. Flera veckor efter den första ISRIB – behandlingen tränade de samma möss för att hitta sig ut ur en labyrint vars utgång ändras dagligen-ett test av mental flexibilitet för åldrade möss som, som människor, tenderar att bli alltmer fast i deras sätt. Mössen som hade fått kort ISRIB-behandling tre veckor innan de fortfarande utfördes på ungdomliga nivåer, medan obehandlade möss fortsatte att kämpa.för att förstå hur ISRIB kan förbättra hjärnans funktion studerade forskarna aktiviteten och anatomin hos celler i hippocampus, en hjärnregion med en nyckelroll i lärande och minne, bara en dag efter att ha gett djur en enda dos ISRIB. De fann att vanliga signaturer av neuronal åldrande försvann bokstavligen över natten: neurons elektriska aktivitet blev mer pigg och lyhörd för stimulering, och celler visade mer robust anslutning med celler runt dem samtidigt som de visade en förmåga att bilda stabila förbindelser med varandra som vanligtvis bara ses hos yngre möss.

Susanna Rosi, PhD. Foto av Susan Merrell

forskarna fortsätter att studera exakt hur ISR stör kognition i åldrande och andra förhållanden och för att förstå hur länge ISRIBS kognitiva fördelar kan vara. Bland andra pussel som tas upp av de nya resultaten är upptäckten att ISRIB också förändrar funktionen hos immunsystemets T-celler, som också är benägna att åldersrelaterad dysfunktion. Resultaten tyder på en annan väg genom vilken läkemedlet kan förbättra kognitionen hos åldrade djur och kan få konsekvenser för sjukdomar från Alzheimers till diabetes som har kopplats till ökad inflammation orsakad av ett åldrande immunsystem.

”detta var väldigt spännande för mig eftersom vi vet att åldrande har en djup och ihållande effekt på T-celler och att dessa förändringar kan påverka hjärnans funktion i hippocampus”, säger Rosi. ”Just nu är detta bara en intressant observation, men det ger oss en mycket spännande uppsättning biologiska pussel att lösa.”

breda effekter exemplifierar ”Serendipity” av grundforskning

Rosi och Walter introducerades av neuroscientist Regis Kelly, PhD, verkställande direktör för University of California QB3 biotech innovation hub, efter Walters 2013-studie som visar att läkemedlet tycktes omedelbart förbättra kognitiva förmågor hos friska möss. För Rosi innebar resultaten från den studien en del avvägd kognitiv potential i hjärnan att molekylen på något sätt låser upp, och hon undrade om denna extra kognitiva boost skulle kunna gynna patienter med neurologisk skada från traumatisk hjärnskada.

laboratorierna gick samman för att studera frågan hos möss och blev förbluffade av vad de hittade. ISRIB kompenserade inte bara för några av de kognitiva underskotten hos möss med traumatisk hjärnskada – det raderade dem. ”Detta hade aldrig sett förut,” sa Rosi. ”Mantraet i fältet var att hjärnskador är permanenta-irreversibla. Hur kan en enda behandling med en liten molekyl få dem att försvinna över natten?”

ytterligare studier visade att neuroner i hela hjärnan hos djur med traumatisk hjärnskada är ordentligt fastnade av ISR. Genom att använda ISRIB för att släppa dessa bromsar kan hjärnceller omedelbart komma tillbaka till sin normala verksamhet. Mer nyligen visade studier på djur med mycket mild repetitiv hjärnskada – som liknar pro – idrottare som upplever många milda hjärnskakningar under många år-att ISRIB kunde vända ökat risktagande beteende i samband med skador på självkontrollkretsar i frontal cortex.

”till detta är Karens nya resultat i åldrande möss bara fantastiska. Det är inte ofta du hittar en läkemedelskandidat som visar så mycket potential och löfte,” tillade Walter. ”Detta projekt visar också kraften i UCSF – samhället-Susanna och jag kände inte varandra och bodde i olika världar tills Regis Kelly förde oss samman och gjorde denna kraftfulla anslutning som ingen av oss hade insett tidigare.”

”fantastiska genombrott som detta behöver mer än Susanna och Peter briljans och experimentella färdigheter”, säger Kelly. ”De behöver också givare som Rogers Family Foundation som är villiga att överbrygga klyftan mellan stor grundforskning och produkter som kan vara mycket fördelaktiga för samhället.”

ISRIB har licensierats av Calico, en Södra San Francisco, Kalifornien. företag som utforskar åldrandets biologi och tanken på att rikta in ISR för att behandla sjukdomar har plockats upp av många andra läkemedelsföretag, säger Walter.

man kan tro att störning av ISR, en kritisk cellsäkerhetsmekanism, skulle vara säker på att få allvarliga biverkningar, men hittills i alla sina studier har forskarna observerat ingen. Detta beror troligen på två faktorer, säger Walter. För det första tar det bara några doser ISRIB för att återställa ohälsosam, kronisk ISR-aktivering tillbaka till ett hälsosammare tillstånd, varefter det fortfarande kan svara normalt på problem i enskilda celler. För det andra har ISRIB praktiskt taget ingen effekt när den appliceras på celler som aktivt använder ISR i sin mest kraftfulla form – mot en aggressiv virusinfektion, till exempel.

naturligtvis gör båda dessa faktorer molekylen mycket mindre sannolikt att ha negativa biverkningar-och mer attraktiv som en potentiell terapeutisk. ”Det verkar nästan för bra för att vara sant, men med ISRIB verkar vi ha slagit en söt plats för att manipulera ISR med ett idealiskt terapeutiskt fönster,” sa Walter.

författare: andra författare på studien var Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgane Boone, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini och Edward Elizarraras från UCSF; och Gonzalo Ureta, Luz Delgado och Sebastian Bernales från Fundaci Askorbn Ciencia & Vida i Santiago, Chile. Bernales är också anställd hos Praxis Biotech, LLC.

finansiering: Studien stöddes av fortsatt generöst stöd från Rogers Family Foundation, liksom UCSF Weill Innovation Award, U. S. National Institutes of Health (NIH R01AG056770), National Institute on Aging (NIA F32AG054126); National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS TL1 TR001871); ANID Project AFB 170004; National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS K08NS114170) och The Howard Hughes medicinska institut (HHMI).

upplysningar: Gonzalo Ureta arbetar på Fundacion Ciencia & Vida och får delfinansiering från Praxis Biotech. Sebastian Bernales är anställd på Praxis Biotech. Peter Walter är en uppfinnare på US Patent 9708247 innehas av regenterna vid University of California som beskriver ISRIB och dess analoger. Rättigheter till uppfinningen har licensierats av UCSF till Calico.University of California, San Francisco (UCSF) är uteslutande inriktad på hälsovetenskap och är dedikerad till att främja hälsa över hela världen genom avancerad biomedicinsk forskning, utbildning på forskarnivå inom biovetenskap och hälsoyrken och excellens inom patientvård. Det inkluderar UCSF Health, som består av tre topprankade sjukhus, samt anslutningar i hela Bay Area.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.