Behandling av barn och ungdomar med hemangiom med propranolol: preliminära resultat från en retrospektiv studie

diskussion

i denna preliminära retrospektiva studie var behandling med propranolol relaterad till ett svar (bestående av lesionsreduktion) hos de flesta barn med hemangiom. Det verkade som om det fanns en större chans att svara hos barn med infantil hemangiom som var yngre än ett år, i motsats till patienter med andra typer av hemangiom eller som var över ett år. Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Den statistiska effekten av jämförelsen av antalet svarande mellan de som var yngre än och mer än ett år var 80% (data visas inte). Detta indikerar att risken för typ II-fel var liten och att det förmodligen inte fanns någon verklig skillnad i antalet svarande mellan barn under och mer än ett år. Denna utvärdering skilde emellertid inte mellan ett partiellt svar (definierat mindre strikt i den aktuella studien, så att svar som betraktas som mindre inkluderades också) och ett fullständigt svar. Ett av våra mål är att slutföra datainsamlingen för hela kohortanalysen med detaljering av de två olika resultaten (delvis eller fullständigt). Våra preliminära resultat visar emellertid redan att patienter som har odlat den så kallade ”proliferativa fasen” av hemangiomutveckling fortfarande har en potential för svar som inte bör underskattas.

det lilla antalet patienter med andra lesioner än infantila hemangiom tillåter ingen slutsats om deras svarspotential. Den statistiska effekten av denna jämförelse var dock 83%. Denna heterogena grupp av patienter inkluderade tre patienter med kavernösa hemangiom (histologiskt bestämda), fyra syndrompatienter med uppenbarligen typiska infantila hemangiom (PHACES och Klippel-Trenaunay-Weber syndrom) och nio patienter med medfödda hemangiom eller sena skador. Det är möjligt att patienter med andra former av vaskulära tumörer som är nära besläktade med infantila hemangiom också kan ha en potential för svar. Det återstår att avgöra om denna svarspotential faktiskt är lägre än hos patienter med infantil hemangiom.

infantila hemangiom har typisk presentation och utveckling.2 de uttrycker en homogen grupp immunhistokemiska markörer, inklusive GLUT1 (glukostransportör 1), vilket är ett ytprotein uttryckt av erytrocyter och endotelet av infantil hemangiom.6 Det är möjligt att propranolol har en specifik effekt på lesioner som uttrycker GLUT1, oavsett presentation och utvecklingsstadium. Faktum är att infantila hemangiom har visat sig uttrycka GLUT1 i både de proliferativa och regressiva faserna.6 däremot utgör icke-Evolutiva medfödda hemangiom en grupp lesioner som är kliniskt och histologiskt distinkta och inte uttrycker denna markör.7 i vår serie visade patienterna med medfödda hemangiom (kliniska och radiologiska diagnoser) lite eller inget svar, till skillnad från de flesta andra patienter (data visas inte). Kanske är lesionerna med olika presentationer eller evolution som svarar på propranolol faktiskt GLUT1-positiva (+) hemangiom.

verkningsmekanismen för propranolol i infantila hemangiom är fortfarande föremål för spekulation. Ursprungligen var tanken att denna effekt kunde förmedlas genom bindning till beta-adrenerga receptorer, vilket ledde till minskning av pro-angiogena faktorer som VEGF (vaskulär endoteltillväxtfaktor) och b-FGF (fibroblasttillväxtfaktor beta).8Det har redan visats att infantila hemangiom uttrycker adrenerga receptorer och är nära besläktade med sympatisk innervation.9 Det har spekulerats att hämning av beta-2-adrenerga receptorer i synnerhet kan leda till vasokonstriktion, antiangiogenes (via hämning av VEGF) och induktion av apoptos i hemangiom.10 inga experimentella bevis har dock bekräftat dessa hypoteser. Andra möjliga molekylära vägar som är involverade i vaskulär tonus och endotelproliferation och som direkt eller indirekt kan fungera som mål för propranolol inkluderar: cAMP/PKA, vilket leder till ökad VEGF / b-FGF;11-hämning av vasodilation genom att minska frisättningen av NO medierad av beta-3-receptorligander;12 och VEGF-produktion reglerad av NF-kB, som relaterar till effekten av steroider på hemangiom.13 nyligen har involvering av element i renin-angiotensin-aldosteronsystemet föreslagits via hämning av renal renin-angiotensin-aldosteronsystemet med propranolol, vilket leder till hämning av proliferation av endotelceller som uttrycker receptorer för VEGF och CD34-markören.14 en anekdotisk hänvisning till påstådd direktbindning av propranolol med GLUT1 har emellertid ingen vetenskaplig grund.15

oavsett verkningsmekanismen är det nu obestridligt att propranolol har en viktig effekt på infantila hemangiom, så att det orsakar deras snabba regression.16 andra grupper har också rapporterat liknande resultat, 17, 18 där de visade att behandlingen snabbt inducerade stabilisering av lesionsproliferation och minskning av volymen av lesioner hos 100% av patienterna. En översyn av flera globala serier19 av mellan en och 58 patienter rapporterade att propranolol hade varit effektivt i de flesta fall. I 205 poolade fall fanns det ett ” utmärkt svar ”i 42 fall, medan 69 klassificerades som” bra ”eller” måttligt ”eller” partiellt svar”, 56 hade svar som inte kvantifierades och 10 svarade inte alls eller” försämrades ”eller visade”mild återfall”. Resten av patienternas svar beskrivs inte. Detta motsvarar en 82% svarsfrekvens och en 5% refraktoritet eller återfallsfrekvens. Svaret i enskilda serier har varierat från 47 till 100%. Doser och administreringsscheman har varierat lite: 1-3 mg/kg per dag, antingen med en gradvis ökning eller med början vid full dos. Behandlingstiden som rapporterats har varierat avsevärt, från två till 18 månader, vilket kan förklara en del av variationen i resultaten. En dubbelblind, randomiserad klinisk studie av propranolol rapporterade att behandlingen var effektiv hos 90% av de 19 barnen (fyra månader till fem år), som behandlades med 2 mg/kg per dag med 8 timmars intervall. Behandlingen på lesionerna fick dem att mjukna och ändra färg från rött till lila inom 24 timmar, stoppade tillväxten på 2-30 dagar och orsakade en snabb volymminskning med 4-8 veckor. Därefter var minskningen av de återstående lesionerna långsammare. Studien visade att det fanns en statistiskt signifikant minskning av rodnad och höjning av infantila hemangiom.20 Det finns ingen rekommenderad behandlingstid, men det har visats 20 att behandling i minst sex månader och åtminstone fram till ett års ålder kan förhindra återfall.

dessa data är jämförbara med resultaten från vår serie. Vi observerade svar hos 87% av våra 69 patienter. De flesta av de publicerade serierna inkluderade endast spädbarn med kapillärhemangiom.19 den ursprungliga serien inkluderade patienter upp till fyra år, och den enda randomiserade studien som hittills genomförts inkluderade barn upp till fem år.17, 20 i vår serie var de flesta patienterna under ett år och 75% var 5 år eller mindre, och därmed är våra resultat direkt jämförbara med den tidigare publicerade serien. Ett litet antal äldre barn och ungdomar (de flesta med andra lesioner än kapillärhemangiom eller kvarvarande/eldfasta hemangiom) inkluderades i denna serie. Så vitt vi vet är detta den första rapporten som inkluderar patienter över fem år som behandlas med propranolol. Överraskande svarade vissa patienter i den äldre delmängden på behandlingen, vilket indikerar att propranolol kan ha någon terapeutisk nytta hos dessa patienter.

-blockerare har en väldokumenterad säkerhets-och biverkningsprofil. Under 40 års klinisk användning vid terapeutiska doser hos barn under sju år har det inte förekommit några fall av dödlighet och inga allvarliga kardiovaskulära händelser.20 säkerheten för propranolol togs inte upp i vår retrospektiva serie. Vi registrerade dock få biverkningar, och ingen krävde avbrytande av behandlingen. Tidigare publicerade serier rapporterade variabel förekomst av biverkningar, allt från ingen registrerad20 till två tredjedelar av patienterna (en kinesisk serie som rapporterade diarre möjligen orsakad av oral formulering).19 adekvata fas i-studier om användning av propranolol bland barn med hemangiom kan vara motiverade för att fastställa den verkliga biverkningsfrekvensen hos dessa patienter.

vår rapport är, så vitt vi vet, den största single-center-serien hittills publicerad i litteraturen och är en av de få som inkluderade syndromiska patienter med hemangiom eller andra lesioner från Infantil hemangiom. Vi kunde reproducera de goda resultaten som rapporterats av andra grupper, även om vi visade att ett litet antal patienter var eldfasta. Dessa resultat kan ha konsekvenser för behandlingar för infantil hemangiom, med tanke på att nuvarande praxis är att använda steroider som första linjens terapi i fall av komplicerade hemangiom.

När det gäller syndrompatienter eller andra typer av hemangiom och äldre patienter är det fortfarande för tidigt att säga säkert om patienter inom denna heterogena grupp också kan dra nytta av behandling med propranolol. Dessutom kan det antas att propranolol verkar specifikt på GLUT1-positiva lesioner, oavsett deras kliniska presentation. Dessa är intressanta riktningar för framtida grundläggande och klinisk forskning.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.