medicamentul inversează declinul Mental legat de vârstă în câteva zile

o redare a microscopului Crioelectron al unei molecule isrib. Image by the Adam Frost lab

doar câteva doze de medicament experimental pot inversa scăderile legate de vârstă ale memoriei și flexibilității mentale la șoareci, potrivit unui nou studiu realizat de oamenii de știință UC San Francisco. Medicamentul, numit ISRIB, a fost deja demonstrat în studiile de laborator pentru a restabili funcția de memorie la câteva luni după leziuni cerebrale traumatice (TBI), pentru a inversa tulburările cognitive în sindromul Down, pentru a preveni pierderea auzului legată de zgomot, pentru a combate anumite tipuri de cancer de prostată și chiar pentru a spori cunoașterea la animalele sănătoase.

în noul studiu, publicat Dec. 1, 2020, în jurnalul cu acces deschis eLife, cercetătorii au arătat restaurarea rapidă a abilităților cognitive tinerești la șoarecii în vârstă, însoțită de o întinerire a creierului și a celulelor imune care ar putea ajuta la explicarea îmbunătățirilor funcției creierului.”efectele extrem de rapide ale lui ISRIB arată pentru prima dată că o componentă semnificativă a pierderilor cognitive legate de vârstă poate fi cauzată de un fel de” blocaj” fiziologic reversibil, mai degrabă decât de o degradare mai permanentă”, a spus Susanna Rosi, PhD, Lewis și Ruth Cozen Catedra II și profesor în departamentele de Chirurgie neurologică și de terapie fizică și știință de reabilitare.”datele sugerează că creierul îmbătrânit nu și-a pierdut permanent capacitățile cognitive esențiale, așa cum se presupunea în mod obișnuit, ci mai degrabă că aceste resurse cognitive sunt încă acolo, dar au fost cumva blocate, prinse de un cerc vicios de stres celular”, a adăugat Peter Walter, PhD, profesor la Departamentul de Biochimie și Biofizică UCSF și un cercetător al Institutului Medical Howard Hughes. „Munca noastră cu ISRIB demonstrează o modalitate de a rupe acel ciclu și de a restabili abilitățile cognitive care au devenit închise în timp.”

ar putea repornirea producției de proteine celulare să dețină cheia îmbătrânirii și a altor boli?

Walter a câștigat numeroase premii științifice, inclusiv premiile Breakthrough, Lasker și Shaw, pentru studiile sale de zeci de ani asupra răspunsurilor la stres celular. ISRIB, descoperit în 2013 în laboratorul lui Walter, funcționează prin repornirea mașinilor de producție a proteinelor celulelor după ce este limitat de unul dintre aceste răspunsuri la stres – un mecanism de control al calității celulare numit răspuns integrat la stres (ISR; ISRIB înseamnă InhiBitor ISR).

Peter Walter, PhD. Fotografie de Elisabeth Fall

ISR detectează în mod normal probleme cu producția de proteine într — o celulă-un semn potențial de infecție virală sau mutații genetice care promovează cancerul — și răspunde prin frânarea mașinilor de sinteză a proteinelor celulare. Acest mecanism de siguranță este esențial pentru eliminarea celulelor care se comportă greșit, dar dacă sunt blocate în poziția on într-un țesut precum creierul, poate duce la probleme grave, deoarece celulele își pierd capacitatea de a-și desfășura activitățile normale, au descoperit Walter și colegii.în special, studiile recente pe animale realizate de Walter și Rosi, făcute posibile prin sprijinul filantropic timpuriu din partea Fundației familiei Rogers, au implicat activarea ISR cronică în deficitele cognitive și comportamentale persistente observate la pacienți după TBI, arătând că, la șoareci, tratamentul scurt cu ISRIB poate reporni ISR și restabili funcția normală a creierului aproape peste noapte.

deficitele cognitive la pacienții cu TBI sunt adesea asemănate cu îmbătrânirea prematură, ceea ce i-a determinat pe Rosi și Walter să se întrebe dacă ISR ar putea sta la baza declinului cognitiv pur legat de vârstă. Îmbătrânirea este bine cunoscută pentru a compromite producția de proteine celulare în organism, deoarece multe insulte ale vieții se acumulează și factorii de stres, cum ar fi inflamația cronică, se uzează la celule, ceea ce poate duce la activarea pe scară largă a ISR.”am văzut cum ISRIB restabilește cogniția la animalele cu leziuni cerebrale traumatice, care în multe privințe este ca o versiune accelerată a declinului cognitiv legat de vârstă”, a spus Rosi, care este director de cercetare neurocognitivă la UCSF Brain and spinal Injury Center și membru al UCSF Weill Institute for Neurosciences. „Poate părea o idee nebună, dar întrebarea dacă medicamentul ar putea inversa simptomele îmbătrânirii în sine a fost doar un pas logic următor.”

îmbunătățește cogniția, stimulează funcția neuronilor și a celulelor imune

în noul studiu, cercetătorii conduși de Rosi lab postdoc Karen Krukowski, PhD, au antrenat animalele în vârstă să scape dintr-un labirint apos găsind o platformă ascunsă, o sarcină care este de obicei greu de învățat pentru animalele mai în vârstă. Dar animalele care au primit doze zilnice mici de ISRIB în timpul procesului de antrenament de trei zile au reușit să îndeplinească sarcina, precum și șoarecii tineri, mult mai bine decât animalele de aceeași vârstă care nu au primit medicamentul.

cercetătorii au testat apoi cât a durat această întinerire cognitivă și dacă s-ar putea generaliza la alte abilități cognitive. La câteva săptămâni după tratamentul inițial cu ISRIB, au antrenat aceiași șoareci să – și găsească drumul dintr-un labirint a cărui ieșire S-a schimbat zilnic-un test de flexibilitate mentală pentru șoarecii în vârstă care, la fel ca oamenii, tind să se blocheze din ce în ce mai mult în căile lor. Șoarecii care au primit tratament scurt cu ISRIB cu trei săptămâni înainte au efectuat încă la niveluri tinere, în timp ce șoarecii netratați au continuat să se lupte.pentru a înțelege modul în care ISRIB ar putea îmbunătăți funcția creierului, cercetătorii au studiat activitatea și anatomia celulelor din hipocampus, o regiune a creierului cu un rol cheie în învățare și memorie, la doar o zi după ce au administrat animalelor o singură doză de ISRIB. Ei au descoperit că semnăturile comune ale îmbătrânirii neuronale au dispărut literalmente peste noapte: activitatea electrică a neuronilor a devenit mai puternică și mai receptivă la stimulare, iar celulele au arătat o conectivitate mai robustă cu celulele din jurul lor, arătând în același timp capacitatea de a forma conexiuni stabile între ele, de obicei observate doar la șoarecii mai tineri.

Susanna Rosi, PhD. Foto de Susan Merrell

cercetătorii continuă să studieze exact modul în care ISR perturbă cunoașterea în îmbătrânire și în alte condiții și să înțeleagă cât timp pot dura beneficiile cognitive ale ISRIB. Printre alte puzzle-uri ridicate de noile descoperiri este descoperirea că ISRIB modifică și funcția celulelor T ale sistemului imunitar, care sunt, de asemenea, predispuse la disfuncții legate de vârstă. Descoperirile sugerează o altă cale prin care medicamentul ar putea îmbunătăți cunoașterea la animalele în vârstă și ar putea avea implicații pentru bolile de la Alzheimer la diabet care au fost legate de inflamația sporită cauzată de un sistem imunitar îmbătrânit.”acest lucru a fost foarte interesant pentru mine, deoarece știm că îmbătrânirea are un efect profund și persistent asupra celulelor T și că aceste modificări pot afecta funcția creierului în hipocamp”, a spus Rosi. „În acest moment, aceasta este doar o observație interesantă, dar ne oferă un set foarte interesant de puzzle-uri biologice de rezolvat.”

efectele generale exemplifică „serendipitatea” cercetării de bază

Rosi și Walter au fost introduse de neurologul Regis Kelly, PhD, director executiv al QB3 biotech innovation hub al Universității din California, în urma studiului lui Walter din 2013 care arată că medicamentul părea să sporească instantaneu abilitățile cognitive la șoarecii sănătoși. Pentru Rosi, rezultatele acestui studiu implicau un potențial cognitiv izolat în creier pe care molecula îl debloca cumva și se întreba dacă acest impuls cognitiv suplimentar ar putea aduce beneficii pacienților cu leziuni neurologice cauzate de leziuni cerebrale traumatice.

laboratoarele și-au unit forțele pentru a studia problema la șoareci și au fost uimiți de ceea ce au găsit. ISRIB nu a compensat doar unele dintre deficitele cognitive la șoarecii cu leziuni cerebrale traumatice – le-a șters. „Acest lucru nu a mai fost văzut până acum”, a spus Rosi. „Mantra în domeniu a fost că leziunile cerebrale sunt permanente-ireversibile. Cum ar putea un singur tratament cu o moleculă mică să le facă să dispară peste noapte?”

studii suplimentare au demonstrat că neuronii din creierul animalelor cu leziuni cerebrale traumatice sunt complet blocați de ISR. Utilizarea ISRIB pentru a elibera aceste frâne permite celulelor creierului să revină imediat la afacerea lor normală. Mai recent, studiile efectuate pe animale cu leziuni cerebrale repetitive foarte ușoare – asemănătoare sportivilor profesioniști care suferă multe contuzii ușoare de – a lungul multor ani-au arătat că ISRIB ar putea inversa comportamentul crescut de asumare a riscurilor asociat cu deteriorarea circuitelor de autocontrol din cortexul frontal.

„adăugat la aceasta, noile rezultate ale lui Karen la șoarecii îmbătrâniți sunt pur și simplu uimitoare. Nu de multe ori găsești un candidat la droguri care să arate atât de mult potențial și promisiune”, a adăugat Walter. „Acest proiect arată, de asemenea, puterea comunității UCSF – Susanna și cu mine nu ne cunoșteam și trăiam în lumi diferite până când Regis Kelly ne-a adus împreună, făcând această legătură puternică pe care niciunul dintre noi nu o realizase înainte.”

” descoperiri uimitoare ca aceasta au nevoie de mai mult decât strălucirea și abilitățile experimentale ale Susannei și Peter”, a spus Kelly. „Ei au nevoie, de asemenea, de donatori precum Fundația Familiei Rogers, dispuși să reducă decalajul dintre cercetarea de bază excelentă și produsele care ar putea fi extrem de benefice pentru societate.”

ISRIB a fost licențiat de Calico, un Sud San Francisco, California. compania care explorează biologia îmbătrânirii și ideea de a viza ISR pentru a trata boala a fost preluată de multe alte companii farmaceutice, spune Walter.

s-ar putea crede că interferența cu ISR, un mecanism critic de siguranță celulară, ar fi sigur că va avea efecte secundare grave, dar până acum în toate studiile lor, cercetătorii nu au observat niciunul. Acest lucru se datorează probabil a doi factori, spune Walter. În primul rând, este nevoie de doar câteva doze de ISRIB pentru a reseta activarea ISR nesănătoasă și cronică înapoi la o stare mai sănătoasă, după care poate răspunde în mod normal la problemele din celulele individuale. În al doilea rând, ISRIB nu are practic niciun efect atunci când este aplicat celulelor care utilizează în mod activ ISR în forma sa cea mai puternică – împotriva unei infecții virale agresive, de exemplu.în mod natural, ambii factori fac molecula mult mai puțin probabil să aibă efecte secundare negative – și mai atractivă ca potențial terapeutic. „Pare aproape prea frumos ca să fie adevărat, dar cu ISRIB se pare că am lovit un loc dulce pentru manipularea ISR cu o fereastră terapeutică ideală”, a spus Walter.

autori: alți autori care au participat la studiu au fost Amber Nolan, Elma S. Frias, Morgane Boone, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini și Edward Elizarraras de la UCSF; și Gonzalo Ureta, Luz Delgado și Sebastian Bernales de la Fundaci Inktivn Ciencia& Vida din Santiago, Chile. Bernales este, de asemenea, angajat al Praxis Biotech, LLC.

finanțare: Studiul a fost susținut de sprijinul generos continuu al Fundației familiei Rogers, precum și de premiul UCSF Weill Innovation Award, Institutele Naționale de sănătate din SUA (NIH R01AG056770), Institutul Național pentru îmbătrânire (NIA F32AG054126); Centrul Național pentru Avansarea științelor translaționale (NCATS TL1 TR001871); proiectul ANID AFB 170004; Institutul Național de tulburări neurologice și accident vascular cerebral (NINDS K08NS114170) Institutul Medical Howard Hughes (hhmi).

dezvăluiri: Gonzalo Ureta lucrează la Fundacion Ciencia& Vida și primește finanțare parțială de la Praxis Biotech. Sebastian Bernales este angajat al Praxis Biotech. Peter Walter este un inventator al brevetului SUA 9708247 deținut de regenții Universității din California care descrie ISRIB și analogii săi. Drepturile asupra invenției au fost licențiate de UCSF către Calico.Universitatea din California, San Francisco (UCSF) se concentrează exclusiv pe științele sănătății și este dedicată promovării sănătății la nivel mondial prin Cercetare Biomedicală avansată, educație la nivel de absolvent în științele vieții și profesiile din domeniul sănătății și excelență în îngrijirea pacienților. Acesta include UCSF Health, care cuprinde trei spitale de top, precum și Afilieri în toată zona Bay.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.