Primeiro antisense medicamento é aprovado com fugaz sucesso

de Crédito: Westend61 GmbH / Alamy Stock Photo

a Seguir os relatórios iniciais e caracterização de silenciamento de genes através endógenos e exógenos RNAs antisense, o primeiro antisense oligonucleotide de drogas, fomivirsen, recebeu aprovação regulatória dos Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA), em 1998. Este agente foi indicado para o tratamento de citomegalovírus (CMV) retinite — uma grave infecção da retina, que podem rapidamente levar à cegueira — em portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV), apresentando síndrome de deficiência imunológica adquirida (AIDS), que foram intolerantes, ou tinha contra-indicações, outros tratamentos ou eram suficientemente sensível para tratamentos anteriores. Em 1999, foi subsequentemente concedida uma autorização de Introdução no mercado ao Fomivirsen pela Agência Europeia de medicamentos (EMA) para a mesma indicação.

Fomivirsen é um oligodeinucleótido fosforotioato de 21 nucleótidos sintéticos, concebido para ser complementar a uma sequência de mRNAs CMV que codifica as principais proteínas primitivas da Região 2, que são essenciais para a replicação CMV. De acordo com este mecanismo de acção anti-senso, a caracterização pré-clínica precoce revelou que fomivirsen interrompeu, in vitro, a replicação da CMV de forma potente e selectiva, de forma dependente da dose, fornecendo a primeira indicação da sua eficácia.a aprovação regulamentar baseou-se, em grande parte, em três ensaios aleatórios prospectivos controlados (RCTs) conduzidos pelo Grupo de estudo Vitravene, que demonstraram a eficácia de fomivirsen no tratamento da retinite CMV em indivíduos com SIDA. Num RCT de fase III crucial, os doentes com retinite CMV diagnosticada de novo foram aleatoriamente afectados ao tratamento de fomivirsen intravítrico imediato ou ao adiamento do tratamento até à progressão. O tempo mediano até à progressão foi de 71 dias no grupo de tratamento imediato, versus 13 dias no grupo de tratamento diferido. A progressão após interrupção do tratamento ocorreu em 44% dos doentes que receberam tratamento imediato, versus 70% dos doentes no grupo de tratamento diferido. Dois RCTs adicionais demonstraram a eficácia comparável de um regime intensivo e menos intensivo de fomivirsen intravítrea para o tratamento da retinite por CMV que não tinha sido controlada por outros fármacos.

no entanto, apesar do entusiasmo inicial e da necessidade clínica não satisfeita no final dos anos 90, o sucesso de fomivirsen foi finalmente fugaz. A droga foi retirada pela FDA em 2001, devido ao sucesso da terapia antiretroviral altamente activa para a redução da incidência de infecções oportunistas em indivíduos com HIV no início da década de 2000, o que prejudicou a demanda por fomivirsen. A EMA seguiu o exemplo em 2002, quando o fabricante (Novartis) retirou voluntariamente a droga do mercado devido à baixa demanda.

no Entanto, o sucesso de fomivirsen fornecida prova‑de‑conceito de clínica promessa de tratamentos com base na oligonucleotídeos antisense, que foi, sem dúvida, valiosa para a próxima onda de anti-senso de drogas aprovações, com início em 2013, com a aprovação do FDA de mipomersen (um antisense oligonucleotide inibidor da apolipoproteína B) para o tratamento de homozigótica da hipercolesterolemia familiar.

Further reading

Drug Approval Package: Vitravene (US FDA, 2002); https://go.nature.com/2kfsM3N

Vitravene (EMA, 2002); https://go.nature.com/2kJcOze

Vitravene Study Group. Um ensaio clínico controlado aleatorizado com fomivirsen intravítreo para o tratamento da retinite por citomegalovírus periférico diagnosticada de novo em doentes com SIDA. Manha. J. Ophthalmol. 133, 467–74 (2002).grupo de estudo Vitravene. Estudos de comparação de dose aleatorizados de fomivirsen intravítreo para o tratamento da retinite por citomegalovírus que tenha reactivado ou esteja persistentemente activa apesar de outras terapêuticas em doentes com SIDA. Manha. J. Ophthalmol. 133, 475–83 (2002).

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