Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. No que diz respeito às enzimas UDP-glucuronosiltransferase (UGT), o foco do metabolismo do fármaco concentrou-se principalmente nos seus efeitos inibitórios, com pouco conhecimento sobre os azóis como substratos da UGTs. Foram notificados metabolitos N-Glucuronidos dos antifúngicos imidazólicos, tioconazol e croconazol, mas não existem actualmente relatórios de N-glucuronidação dos agentes antifúngicos triazólicos. Neste estudo, foi estudada a evidência de glucuronidação de compostos contendo azóis em microssomas hepáticos humanos (HLM). Quando foi identificado um metabolito glucuronido, os azóis foram incubados em 12 enzimas UGT recombinantes (rUGT) e a cinética enzimática foi determinada para a UGT com o pico mais intenso de glucuronido. Neste estudo foram avaliados seis antifúngicos imidazólicos, três triazóis e a benzodiazepina alprazolam (triazole). Todos os compostos investigados foram identificados como substratos da UGT. A UGT1A4 foi a principal enzima envolvida no metabolismo de todos os compostos, com excepção do fluconazol, que foi metabolizada principalmente pela UGT2B7, mediando provavelmente o seu metabolismo do o-glucuronido. UGT1A3 também foi encontrado envolvido no metabolismo de todos os imidazóis, mas não triazóis. Em ambos os valores de HLM e rUGT Km foram mais baixos para imidazóis (14,8–144 µM) do que para triazóis (158-3037 µM), com exceção de itraconazol (8,4 µM). Todos os imidazóis estudados inibiram o seu próprio metabolismo em concentrações elevadas de substrato. Em termos de metabolismo UGT1A4, o itraconazol apresentou características cinéticas características do imidazol em vez de antifúngicos triazólicos. Este comportamento é atribuído às propriedades físico-químicas do itraconazol que são semelhantes às dos imidazóis em termos de clogP.

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