efeitos da hiperglicemia na progressão de doenças tumorais

estudos recentes reconheceram a hiperglicemia como um factor para o desenvolvimento de cancro em doentes com diabetes. (A diabetes mencionada neste artigo é principalmente diabetes tipo 2). A hiperglicemia aumenta a prevalência e mortalidade (de curto ou longo prazo) de muitas doenças malignas . De acordo com os dados da OMS, o número de pacientes com diabetes aumentará de 382 milhões em 2015 para 592 milhões em 2035 . Os doentes diabéticos enfrentam um risco aumentado de desenvolver cancros, principalmente os cancros da mama, fígado, bexiga, pancreático, colorectal, endometrial (Tabela 1).1). Este risco pode levantar-se a partir de patologia diabética especial, tais como hiperglicemia, hiperinsulinemia, resistência à insulina, distorção da Via do factor de crescimento tipo insulina-1 (IGF-1), stress oxidativo, aumento dos processos inflamatórios e produção aberrante de hormona sexual . Estudos têm mostrado que a hiperglicemia é um dos fatores-chave na hipótese de que a diabetes está em maior risco de câncer . Warburg O. primeiro propôs que o nível elevado de glucose no sangue estava associado com tumorigénese . Desde então, muitos pesquisadores descobriram que a hiperglicemia pode promover o desenvolvimento de tumor .

Tabela 1 Diabetes é um fator de risco para o câncer (resumo das meta-análises)

O metabolismo da glicose em células de tumor é caracterizada pela “Warburg” efeito. Em condições aeróbias ou anóxicas, as células iniciam a glicólise para converter glicose em ácido láctico, um processo no qual a energia é produzida . Devido à deficiência de trifosfato de adenosina (ATP) produzida pela glicólise, as células tumorais aumentam a ingestão de glucose para aumentar a glicólise que fornece energia. O alto nível de glicose suporta a progressão tumoral através de uma variedade de mecanismos, incluindo a promoção da proliferação de células tumorais, invasão e migração e induzindo resistência apoptótica e quimiorresistência. No entanto, podem também ser envolvidos mais mecanismos. Esta revisão visa explorar os mecanismos que envolvem hiperglicemia com o comportamento de células tumorais, que esperamos beneficiar o tratamento para pacientes com câncer com diabetes.

efeito da hiperglicemia na proliferação de células tumorais

Joshi et al. apontou que a hiperglicemia poderia fornecer nutrientes para a rápida proliferação de células tumorais malignas, acelerando assim o processo de células tumorais. Hou et al. relatou que a glucose de alta concentração (25 mM) aumentou significativamente a proliferação de células cancerígenas da mama (tais como MDAMB231) em comparação com a glucose de baixa concentração (5 mM). O mecanismo pode ser que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é ativado pelas trifosfatases guanosina (GTPases) Rac1 e Cdc42 para acelerar a progressão do ciclo celular e promover a proliferação de células cancerígenas da mama. Han et al. revelou que a proliferação de células cancerígenas pancreáticas (tais como células BxPC-3 e Panc-1) foi afectada pela concentração de glucose: glucose elevada (25, 50 mM) aumentou significativamente a proliferação de células cancerígenas pancreáticas em comparação com glucose baixa (5, 5 mM). A expressão “fator de crescimento epidérmico elevado induzido pela glucose” (EGF) e a transativação EGFR podem aumentar a proliferação de células cancerígenas pancreáticas.a hiperglicemia a longo prazo conduz à produção de uma vasta gama de factores pró-inflamatórios, tais como interleucina-6 (IL-6), factor de necrose tumoral-α (TNF-α), ciclooxigenase-2 (COX-2). Estes fatores podem estar intimamente relacionados com o desenvolvimento de tumores. Pothiwala et al. salientou que citoquinas como IL-6, TNF-α e COX-2 poderiam estimular a expressão do oncogeno, regular o ciclo celular, promover a proliferação de células tumorais, inibir a apoptose, e até mesmo induzir a transição epitelial-para-mesenquimal (EMT). EMT é amplamente reconhecido na progressão do câncer, aumentando a invasão celular e anti-apoptose . EMT, células epiteliais polarizadas interagem com a membrana basilar através de sua superfície basal e bioquimicamente se diferenciam em fenótipos intersticiais, um processo através do qual propriedades invasivas e anti-apoptóticas são dotadas e matriz extracelular gerada.

Flores et al. demonstrou que a glucose elevada (30 mM) aumentou a proliferação de células cancerígenas da mama (MDA-MB-231) em comparação com a glucose baixa (5, 6 mM), e o aumento da insulina aumentou ainda mais o efeito proliferativo da glucose elevada. A proliferação celular induzida pela glucose elevada (ou glucose elevada e insulina) pode ser mediada, pelo menos em parte, por stress oxidativo, no qual a activação do plasminogénio é regulada pela produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS). Li et al. descobriu-se que a hiperglicemia poderia induzir a expressão miR-301a em células cancerígenas da próstata em modelos de ratos e que a expressão miR-301a poderia inibir a expressão de p21 e Smad4, promovendo assim o ciclo celular a partir das fases G1 e S, a proliferação de células tumorais e o crescimento de xenograft em ratinhos nus. p21 é um inibidor cinase dependente da ciclina (CDK )que bloqueia o ciclo celular da fase G1 A S, e Smad4 também pode induzir a prisão do ciclo celular G1/S. Outros pesquisadores também apontaram que o miR-301a promoveu a progressão tumoral humana, confirmando a descoberta de Li et al.Wang et al. descobriu-se que a hiperglicemia pode induzir a angiogénese e o crescimento tumoral através da via hipoxia-indutível factor-1/vascular endotelial de crescimento dependente do factor (HIF-1/VEGF). O mecanismo pode ser que a hiperglicemia, ao prejudicar a função dos inibidores HIF – 1, atenuando a resistência dos inibidores HIF-1 contra a quimioterapia tumoral ou radioterapia, aumenta a formação microvascular tumoral e o crescimento tumoral. Eles também apontaram que o prognóstico de pacientes com hiperglicemia tratados com inibidores HIF-1 pode ser pior do que aqueles com baixo nível de Glicose no sangue. Outros investigadores também descobriram que a hiperglicemia promoveu a proliferação de células epiteliais malignas do cancro da mama através do aumento do receptor-1 do factor de crescimento do tipo leptina/insulina (IGF-1R) sinalizando e activando a proteína cinase B/alvo mecanístico da via da rapamicina (AKT/mTOR).

Effect of hyperglicemia on tumoral cell invasion

Matrix metalloproteinase – 2 (MMP-2), a member of the MMPs family, is involved in the breakdown of extracelular matrices, a process promoting tumoral invasion . Em comparação com as células de colangiocarcinoma cultivadas em baixa glicose, as cultivadas com glicose de alta concentração mostraram uma ativação mais forte do transdutor de sinal e ativador da transcription3 (STAT3) e uma expressão mais elevada de MMP2 a jusante do STAT3. A diminuição da glucose sanguínea ou a utilização de inibidores de STAT3 reduziram a invasão das células de colangiocarcinoma, por isso Saengboonmee et al. salientou que a hiperglicemia pode aumentar a capacidade invasiva das células tumorais biliares activando o STAT3. O Resveratrol pode inibir a proliferação e invasão de células cancerígenas hepáticas inibindo a expressão do gene STAT3 em ambiente de glicose elevada .

Kang et al. células epiteliais do pulmão humano tratadas (A549) com glucose de alta concentração, verificando-se que a expressão da heme oxigenase-1 (HO-1) nas células aumentou. Além disso, o cluster of differentiation 147 (CD147) e MMP-9, duas estirpes de proteína mediada pelo HO-l associadas à invasão e metástase de células tumorais, também mostraram uma expressão aumentada que, como consequência, aumentou a invasividade das células tumorais. Se a expressão HO-1 foi silenciada, a expressão proteica induzida pela glucose elevada foi reduzida e a invasividade das células tumorais atenuada. O mecanismo pode ser que a expressão HO-1 seja aumentada pela hiperglicemia mediada pela regulação Da ROS ou pela via de sinalização TGF-β1/PI3K/Akt. Em tumores malignos, tais como câncer de pulmão e câncer de bexiga, up-regulation do HO-1 é um fator para o prognóstico de câncer pobre .Alisson et al. verificou-se que a hiperglicémia (25 mM) induziu a secreção de TGF-β Na célula do cancro do pulmão humano A549 em comparação com o grupo de baixa concentração de glucose no sangue (5 mM). TGF-β é um indutor importante da EMT e a condução do sinal TGF-β pode levar a EMT que aumenta a invasão celular e a anti-apoptose na progressão do câncer . Tanto a Flores como a Viedma demonstraram que a glucose elevada pode promover a invasão de células cancerígenas da mama induzindo a EMT .

Sun et al. demonstrado pelo transwell experimentos que, em comparação com aquelas cultivadas em baixa de glicose (5.56 mM), as células de câncer de mama 7 células (MCF-7) cultivadas em glucose elevada (25 mM) média tinham mais forte invasivo, enquanto o mRNA e a expressão da proteína de Glut1, MMP2 e MMP9 foi aumentado significativamente; além disso, o Glut1 inibiu a invasão de células MCF-7 e inibiu a expressão de MMP2 e MMP9. Flores et al. salientou que a hiperglicemia também aumentou a expressão do activador plasminogénio urinário da serina protease (uPA) nas células tumorais através da ROS. uPA pode proteger os Componentes da matriz extracelular e a membrana basilar em torno do tumor primário, promovendo assim a invasão de células tumorais. Em resumo, a hiperglicemia pode aumentar a expressão de MMPs e uPA, a hidrólise de componentes de matriz extracelular, a invasão de células tumorais em tecidos normais adjacentes (Fig. 1).

Fig. 1
figura 1

Mecanismos subjacentes hiperglicemia-promovido progressão do câncer

Efeito da hiperglicemia sobre a migração de células de tumor

Li et al. relatou que a hiperglicemia poderia promover a migração e invasão de células cancerosas pancreáticas (tais como células BxPC-3 e Panc-1). O mecanismo possível é que a hiperglicemia pode aumentar a concentração de H2O2 através da regulação da expressão da superóxido de manganês dismutase (SOD2), e então ativar a cinase extracelular regulada pelo sinal (ERK) e a proteína 38 cinases proteicas ativadas pelo mitogênio (p38 MAPK). H2O2 é um fator chave para mediar a migração e invasão de células cancerígenas pancreáticas induzidas pela hiperglicemia. Após a adição de inibidor SOD2 e catalase conjugada com polietilenoglicol (PEG-CAT), a migração foi efectivamente inibida. Estudos in vitro e in vivo mostraram que o H2O2 aumentou a capacidade invasiva e migratória das células cancerígenas pancreáticas, e a sua invasão e migração foram terminadas após serem tratadas com PEG-CAT.

Rahn et al. estudou pré-cancerosas H6c7-kras células do pâncreas com epiteliais características, concluindo que a hiperglicemia ativado TGF-β1 sinalização pelo aumento de TGF-β1 expressão e secreção, levando a uma diminuição na expressão de jusante Smad-dependentes E-cadherin, o que era mais provável para romper com a massa e invadir tecidos circundantes, promovendo, assim, o tumor de célula de metástase. Takatani et al. verificou-se que o MCF-7 cultivado em glucose elevada (25 mM) mostrou maior motilidade em comparação com os cultivados com glucose baixa (5, 5 mM). A diferença pode ser alcançada por Zn2+ transportado por ZIN transportador 6 (ZIP6) e Zin transportador 10 (ZIP10). O Zn2+ desempenha um papel crucial na migração celular induzida pela glucose. A ausência de Zn2+ enfraquece significativamente a actividade migratória das células cancerígenas da mama em condições hiperglicémicas.em conjunto, pode-se ver que a hiperglicemia promove a migração de células tumorais, e a migração de células tumorais determina a qualidade de vida e tempo de sobrevivência de pacientes com câncer avançado, em certa medida. Em geral, as células tumorais altamente migratórias são sempre altamente invasivas. Portanto, no ambiente hiperglicêmico, a invasão sempre sincroniza a migração, ambos decidindo o prognóstico dos pacientes com câncer.

efeito da hiperglicemia na resistência apoptótica das células tumorais

p53 pode suprimir a canceração das células e activar a resposta das células tumorais a medicamentos anticancerígenos . Garufi et al. salientou que a hiperglicemia pode inibir as propriedades Pro-apoptóticas p53 reduzindo a fosforilação p53 da serina 46 (Ser46). Homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2) é uma serina/trionina Nuclear cinase que regula a via apoptótica dependente da p53 e a apoptose das células tumorais . Baldari et al. descobriu-se que a hiperglicemia pode despoletar a degradação da proteína HIPK2, inibindo consequentemente a apoptose induzida pela p53 e promovendo a progressão tumoral. Mas no ambiente hipoglicêmico, a degradação do HIPK2 pode ser atenuada. A diminuição do nível de glucose sanguínea mantém a função do eixo apoptótico HIPK2/p53. Estudos demonstraram que os marcadores de inflamação crónica (como IL-6, TNF-α, COX-2) produzidos em condições hiperglicémicas podem exercer actividade anti-apoptótica nas células e induzir EMT . Proto-oncogenes e genes supressores de tumores em humanos são mutuamente restritos no controle do crescimento celular, mas quando mutados ou inactivados, estes genes podem levar à progressão do tumor. O efeito da hiperglicémia na p53 e nos factores inflamatórios é demonstrado na Fig. 1.efeitos da hiperglicemia na resistência das células tumorais a fármacos quimioterapêuticos estudos

demonstraram que a elevação da glucose sanguínea durante a quimioterapia aumentou a quimiorresistência das células tumorais. Ma et al. revelou que a hiperglicemia atenuou o efeito antiproliferativo do 5-fluorouracilo (5-FU) nas células cancerígenas do cólon. Os doentes com cancro colorectal acompanhados de hiperglicemia necessitam de uma dose mais elevada de 5-FU e quimioterapia mais longa para inibir adequadamente o crescimento das células tumorais. Zhao et al. salientou que a hiperglicemia atenuou a quimiossensibilidade das células cancerígenas gástricas para 5-FU. Hiperglicemia aumenta a expressão de Nampt e Sirt1 no câncer gástrico tecidos e a expressão de p53 mutante (em comparação com o tipo selvagem, p53, a sobreexpressão de mutante do gene p53 em células de tumor está positivamente correlacionada com o alto nível de expressão da P-gp), resultando na regulação da P-glicoproteína (P-gp) e down-regulation da Topoisomerase Ii (Topo-IIa). P-gp é um marcador proteico resistente à quimiorresistência, e Topo-IIa um marcador alvo para medicamentos anticancerígenos. A regulação da P-gp e a regulação da Topo-IIa significam que a hiperglicemia conduz à resistência ao fármaco nas células cancerígenas gástricas.Biernacka et al. a elevada glucose inibiu a apoptose das células cancerígenas da próstata induzida pelo docetaxel, o que pode estar relacionado com o aumento da expressão do IGFBP2. Após o IGFBP2 ter sido silenciado com pequeno ARN interferente (siRNA), a hiperglicemia deixou de conferir às células tumorais a resistência aos medicamentos de quimioterapia. Este resultado foi consistente com outros estudos sobre o cancro do esófago e as células do cancro da mama . O IGFBP2 inactiva a fosfatase do gene supressor do tumor e o tensin homolog (PTEN) deletado no cromossoma dez, levando à quimiorresistência . O nível de expressão do IGFBP-2 está positivamente correlacionado com a progressão do câncer de mama, próstata, pulmão e cólon . Zeng et al. verificou-se que, no ambiente hiperglicémico, a sensibilidade das células do cancro da mama aos medicamentos quimioterapêuticos (tais como 5-FU, doxorubicina ou paclitaxel) pode estar relacionada com a ácido gordo sintase (FAS), uma vez que a inibição da ácido gordo sintase restaurou a sensibilidade e acelerou a apoptose das células do cancro da mama. Assim, o controlo rigoroso da glucose em doentes oncológicos pode aumentar a eficácia da quimioterapia.

A metformina é o agente hipoglicemiante mais comum que exerce um efeito hipoglicemiante através da redução da gluconeogénese hepática e do aumento da utilização da glucose periférica. A cohort study by Libby et al. verificou-se que a utilização de metformina em doentes com diabetes tipo 2 reduziu a mortalidade e mortalidade globais relacionadas com o cancro. Foi diagnosticado cancro entre 7, 3% dos 4.085 utilizadores de metformina, em comparação com 11, 6% dos 4. 085 comparadores. Após o ajuste do sexo, idade, IMC, tabagismo e outros factores, verificou–se uma redução significativa do risco de cancro associado à metformina: 0, 63 (0, 53-0, 75). Estudos demonstraram que a metformina tem efeitos inibidores da proliferação e promotores da apoptose nas células tumorais . Existem vários mecanismos através dos quais foi relatado que a metformina actua, que incluem: (1) mecanismo dependente do LKB1 proteína cinase activada (AMPK-mTOR) para inibir a proliferação de células tumorais ; (2) activação significativa do AMPK nas células MDA-MB-231 com um nível normal de glucose sanguínea . Quando a metformina foi utilizada no tratamento de células cancerígenas da próstata, a resistência das células cancerígenas da próstata ao docetaxel foi inibida em condições hiperglicémicas, indicando que a metformina pode restaurar a sensibilidade das células cancerígenas da próstata ao docetaxel através da diminuição dos níveis de IGFBP-2 .

existem opiniões contraditórias. Lee et al. relatou que o risco de cancro da próstata foi reduzido em doentes com diabetes. Alguns factores metabólicos e hormonais, incluindo glucose sanguínea e insulina, podem envolver. No entanto, Betancourt et al. demonstrou que a redução do risco de cancro da próstata em doentes com diabetes pode ser atribuída à diminuição dos níveis de testosterona em doentes com diabetes. No entanto, Xu et al. revelou que factores pré-existentes de alto risco, tais como hiperglicemia ou obesidade, estavam associados a um mau prognóstico do cancro da próstata; Li et al. salientou que a hiperglicemia aumentou a expressão da miR-301a nas células cancerígenas da próstata, promovendo assim a transição do ciclo celular G1/S in vivo e acelerando a proliferação celular; Biernacka et al. verificou-se que a glucose elevada inibiu a eficácia da apoptose induzida pelo docetaxel nas células cancerígenas da próstata, a qual pode estar associada a sobreprodução de IGFBP2 mediada pela hiperglicemia. Esta é a controvérsia sobre a relação entre hiperglicemia e câncer de próstata. Alguns pesquisadores acreditam que os pacientes com diabetes têm um menor risco de câncer de próstata. No entanto, outros acreditam que a diabetes ou hiperglicemia podem promover a progressão do câncer de próstata através da promoção da proliferação de células tumorais e inibindo a apoptose das células tumorais. Esta última visão é consistente com o impacto da diabetes ou hiperglicemia em outros tipos de cancro (como mama, fígado, pancreático, colorectal, bexiga, cancro endometrial, etc.).

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