Alta Versus Baixa-Dose Estatina

Artigo, ver p 1997

O fato de que a concentração de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) colesterol é um fator de risco para doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) está além da disputa, com estudos genéticos, indicando que esta relação é causal.Além disso, existem provas convincentes de que as terapêuticas que reduzem a concentração de colesterol LDL também reduzem o risco de ocorrência de um evento ASCVD.2. Esta prova é robusta, tanto na prevenção primária e secundária, em homens e mulheres, jovens e idosos, em pessoas com e sem diabetes mellitus, em pessoas com e sem hipertensão, e em pessoas com maiores ou menores níveis basais de LDL—colesterol em verdade, em todas as pessoas (com a possível exceção de pessoas com doença renal em estágio final) em risco de ter um ASCVD evento.

Há também evidência de pessoas sendo tratadas com uma estatina que a redução do LDL-colesterol, seja usando uma dose mais elevada da mesma estatina,3 utilizando uma mais eficaz estatina,4 ou adicionando um nonstatin de colesterol LDL, redução do agente,5,6, resulta em uma redução no risco de ter um ASCVD evento. A maioria destes estudos mais versus menos de redução do colesterol LDL foram realizados em populações brancas e tiveram um impacto substancial nas directrizes de gestão dos lípidos nessas populações.

até recentemente, contudo, não houve evidência, em populações asiáticas, dos benefícios clínicos da utilização de doses elevadas versus doses baixas de uma estatina. Esta falta de evidência, combinada com a preocupação de possíveis efeitos adversos de altas doses de estatinas em Asiáticos, resultou em uma relutância em usar altas doses de estatinas, mesmo em pessoas Asiáticas de alto risco.

mas existem agora evidências convincentes de que o benefício clínico de utilizar uma dose elevada versus uma dose baixa de estatina que é observada nos brancos também é aparente nos Asiáticos. Foi concluído um ensaio de resultados clínicos realizado no Japão (ensaio real-CAD ) e é relatado nesta questão.Não houve evidência de efeitos adversos graves quando se utilizou uma dose mais elevada comparativamente com uma dose mais baixa de uma estatina. Para além de uma maior redução do colesterol LDL, os que tomaram a dose mais elevada de estatina também tiveram um risco substancialmente mais baixo de ocorrência de ASCVD.7

O ensaio real-CAD foi um ensaio prospectivo, multicêntrico, no qual >13 000 pessoas de alto risco foram aleatoriamente designadas para receber pitavastatina numa dose de 1 mg/d ou 4 mg/D.O estudo tinha um desenho de ponto final aberto, mas cego. Os participantes tinham doença arterial coronária estável e uma concentração de colesterol LDL <120 mg/dL depois de uma corrida num período de pitavastatin na dose de 1 mg/d. O principal ponto final foi um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal de acidente vascular cerebral isquêmico, ou angina instável, exigindo hospitalização de emergência. O seguimento mediano foi de 3, 9 anos.

a concentração de colesterol LDL de pré-libertação (após um período de rodagem com pitavastatina 1 mg/d) foi de 88 mg / dL. Os que foram distribuídos aleatoriamente à pitavastatina 4 mg/d atingiram um nível de colesterol LDL 14, 7 mg/dL inferior ao dos que continuaram com a dose de 1 mg/D. Os que tomaram a dose elevada em comparação com a pitavastatina em dose baixa apresentaram um risco estatisticamente significativo de 19% menor de terem um ponto final primário (4, 3% versus 5, 4%). Houve também reduções significativas na morte por todas as causas (19%), enfarte do miocárdio (43%) e revascularização coronária clinicamente indicada (14%). Estes resultados foram independentes do nível basal de colesterol LDL. As taxas de acontecimentos adversos graves foram baixas em ambos os grupos.7

não houve efeitos significativos da dose de pitavastatina no acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, embora tenha havido um aumento numérico de 46% no acidente vascular cerebral hemorrágico (P=0, 11). A ausência de um efeito sobre o acidente vascular cerebral isquémico (83 versus 84) pode ter reflectido o número relativamente pequeno de acontecimentos e não deve ser sobreinterpretada. Do mesmo modo, o aumento numérico (não significativo) do AVC hemorrágico no grupo de doses mais elevadas de pitavastatina (43 versus 30) deve ser visto com precaução devido ao reduzido número de acontecimentos.estes resultados do ensaio real-CAD são geralmente consistentes com os dos ensaios realizados em populações brancas. Os resultados fornecem um apoio sólido para o uso de estatinas de alta dose em pessoas de alto risco na Ásia.

uma constatação no julgamento real-CAD merece particular ênfase. O grupo a tomar pitavastatina numa dose de 4 mg/d teve um risco de morte por todas as causas significativamente inferior ao observado no grupo a tomar 1 mg/D. Deve notar-se, no entanto, que as mortes por causas cardiovasculares em CAD real são uma minoria, e nem todas as causas de morte foram descritas neste artigo. no estudo real-CAD, verificou-se uma redução de 19% na morte por todas as causas (207 versus 260) nos doentes que tomaram 4 versus 1 mg de pitavastatina por dia (P=0, 03). Isto contrasta com os resultados de ensaios de redução do colesterol LDL mais versus menos realizados em populações brancas (tabela). A TNT experimental (Tratamento para Novos Alvos) compararam os efeitos de atorvastatina dada em uma dose de 80 mg/d ou 10 mg/d. A concentração de LDL-colesterol foi de 24 mg/dL menor naqueles que a maior dose de atorvastatina, e o risco de ter um grande sistema circulatório evento foi 22% menor (P<0.001). Mas não houve nenhum efeito significativo na morte por todas as causas.3 No IDEAL de avaliação (Início de Diálise Precoce e Tardia), o efeito da atorvastatina na dose de 80 mg/d foi comparada com os efeitos da sinvastatina na dose de 20 ou 40 mg/d. O nível de colesterol LDL foi de 23 mg/dL menor naquelas de tomar atorvastatina e, embora o principal ponto final não foi significativamente reduzida, não foi de 13% de redução significativa nos principais cardiovascular events8 (P=0,02). Mas, novamente, não houve nenhum efeito significativo na morte por todas as causas. O ensaio provate-IT (avaliação da pravastatina ou atorvastatina e terapêutica de infecção), realizado numa população que tinha tido um síndrome coronário agudo recente, comparou os efeitos de 80 mg/d de atorvastatina com 40 mg/D. O nível de colesterol LDL foi 33 mg / dL mais baixo nos doentes a tomar atorvastatina e verificou-se uma redução de 16% (P=0, 005) no ponto final primário. Embora tenha havido uma redução numérica de 28% na morte por todas as causas, esta não foi estatisticamente significativa (P=0, 07).4 o estudo IMPROVE-IT (melhoria da redução dos resultados: Os efeitos da sinvastatina em monoterapia foram comparados com os da sinvastatina mais ezetimiba. Em comparação com o grupo apenas com sinvastatina, os que tomaram sinvastatina mais ezetimiba apresentaram um nível de colesterol LDL 16 mg/dL inferior e um risco de ocorrência de um acontecimento cardiovascular grave de 6, 4% (P=0, 016), mas não houve efeito significativo na morte por todas as causas.5 FOURIER de avaliação (Mais Cardiovasculares Resultados de Pesquisa com PCSK9 Inibição em Indivíduos com Risco Elevado) compararam os efeitos da estatina sozinho com os de estatina mais o PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inibidor, evolocumab. Naqueles que evolocumab, o colesterol LDL foi de 62 mg/dL menor e o risco de ter um grande sistema circulatório evento foi reduzido em 15% (P<0.001). Mais uma vez, como nos outros ensaios em brancos, não houve efeito significativo na morte por todas as causas.6

Table. Mortes em Ensaios Mais contra Menos de Colesterol LDL, Reduzindo

Teste Terapia Follow-Up, y Média de LDL-C em Menos Agressivo Braço, mg/dL Média de LDL-C Redução Agressiva de Braço, rmg/dL Principal Ponto Final* Agressivo em relação à Menos Agressivo Braço Não. de Óbitos Mortes Agressivo em relação à Menos Agressivo Braço
TNT Atorvastatina 80 mg vs 10 mg 4.9 101 24 -22%P<0.001 566 +1.0%, P=0.92
IDEAL Atorvastatina 80 mg vs sinvastatina 20-40 mg 4.8 104 23 -11%P=0,07 740 -2%P=0.81
PROVE-IT Atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg 2 95 33 -16%P=0,005 240 -28%P=0.07
MELHORAR-ELE Sinvastatina vs sinvastatina + ezetimiba 6 70 16 -6.4%P=0,016 2446 -1%P=0.78
FOURIER Estatina vs estatina + evolocumab 2.2 90 56 -15%P<0.001 870 +4.0%P=0,54
REAL-CAD Pitavastatin 4 mg vs 1 mg 3.9 88 15 -19%P=0,01 467 -19%P=0.03

CHD indica doença coronariana; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LDL-C, lipoproteína de baixa densidade colesterol; e o MI, o infarto do miocárdio.

*ponto final primário nos ensaios. TNT: morte por AFC, enfarte do miocárdio não relacionado com o procedimento não fatal, reanimação após paragem cardíaca ou acidente vascular cerebral fatal ou não fatal; IDEAL: acontecimento coronário major, definido como morte coronária, enfarte agudo não fatal confirmado ou paragem cardíaca com ressuscitação; prova de que: a morte de qualquer causa, infarto do miocárdio, documentado angina instável, exigindo hospitalização, cirurgia de revascularização (realizada pelo menos 30 dias após a randomização), e acidente vascular cerebral; – MELHORAR-ELE: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, angina instável, exigindo hospitalização, revascularização coronária (≥30 dias após a randomização), ou acidente vascular cerebral não fatal; FOURIER: morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável, ou revascularização coronária; e REAL-CAD: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquémico não fatal ou angina instável que requer hospitalização de emergência.

é incerto Por que razão a morte por todas as causas foi significativamente reduzida na DCA REAL, mas não nos ensaios realizados em populações brancas. O REAL-CAD não teve o seguimento mais longo (3, 9 anos versus 2-6 anos nos ensaios em brancos). O real-CAD não teve a maior diferença nos níveis de colesterol LDL (15 mg/dL versus 16-62 mg/dL nos ensaios em brancos). Também não houve mais mortes em real-CAD (467 versus 240-2446 mortes nos ensaios em brancos). É possível que a explicação esteja na população estudada, com o povo japonês tendo uma resposta a estatinas de alta dose que difere da resposta nos brancos. É possível que a pitavastatina tenha propriedades protectoras desconhecidas que não sejam partilhadas por outras terapêuticas de redução das LDL. Também é possível que outras terapias com potencial para reduzir a morte sejam usadas de forma diferente em populações japonesas e brancas de alto risco.

independentemente da explicação, os resultados na CAD-real são robustos e adicionam uma força maior a um caso de utilização de estatinas de alta dose em doentes de alto risco, em populações japonesas e outras populações asiáticas. Os resultados do Real-CAD têm implicações para além da Ásia e adicionam um forte apoio às recomendações atuais em populações brancas para o uso de doses elevadas de estatina eficaz em pessoas com alto risco de ter um evento ASCVD.

divulgações

Dr. Barter recebeu honorários para participação em conselhos consultivos para a Pfizer, Merck, Amgen e Sanofi, e para palestras dadas para a Pfizer e Sanofi.

Rodapé

http://circ.ahajournals.org

As opiniões expressas neste artigo não refletem necessariamente as dos editores ou da Associação Americana do Coração.Philip Barter, MBBS, PhD, FRACP, School of Medical Sciences, The University of New South Wales, NSW, Australia 2033. E-mail ou

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