Wpis OMIM – # 153400 – LYMPHEDEMA-DISTICHIASIS SYNDROME; LPHDST

tekst

znak liczby (#) jest używany z tym wpisem ze względu na dowody, że zespół lymphedema-distichiasis (LPHDST) jest spowodowany przez heterozygotyczną mutację w genie FOXC2 (602402) na chromosomie 16q24.

Patrz także: malformacja limfatyczna-5 (LMPHM5; 153200) oraz obrzęk limfatyczny i zespół żółtego paznokcia (153300), które wykazują nakładanie się fenotypu.

opis

Lymphedema-distichiasis jest autosomalnym dominującym zaburzeniem, które klasycznie przedstawia się jako lymphedema kończyn i podwójnych rzędów rzęs (distichiasis). Podrażnienie rogówki, z owrzodzeniem rogówki w niektórych przypadkach, zwraca uwagę pacjentów okulistów. Inne powikłania mogą obejmować wady serca, żylaki, opadanie powiek, rozszczep podniebienia, torbiele pozatwardówkowe kręgosłupa i światłowstręt (Fang et al., 2000; Brice et al., 2002).

cechy kliniczne

w rodzinie opisanej przez Bloom (1941) obrzęk limfatyczny nóg wystąpił w 5 pokoleniach; sześć osób dotkniętych chorobą w 3 kolejnych pokoleniach miało również opadanie powiek.

pierwszy opis połączenia lymphedema i distichiasis został opisany przez Neela i Schulla (1954). Falls i Kertesz (1964) odnotowali 4 sibs z obustronnym obrzękiem limfatycznym nóg i distichiasis. Jeden z 4 miał uderzające szyi taśmy, podczas gdy 2 uważano, że łagodne taśmy. Kilka osób skarżyło się na światłowstręt i miało częściowy ektropion bocznej trzeciej dolnej powieki, nadając im wygląd szeroko oczu. Ojciec i jeden z jego braci podobno miał lymphedema, distichiasis, i webbed szyi, i babka ojca miał lymphedema. Chory wuj ojca zmarł na włókniakomięsaka z przerzutami powstałego w obrzękowej nodze. Falls i Kertesz (1964) wykonane krótkie odniesienie do drugiej rodziny, w której samiec proband miał opadanie powiek i obrzęk limfatyczny i opadanie powiek ojca.

Chynn (1967) zgłaszane lymphedema i distichiasis z Rdzeń torbiel extradural (SEDAC) w 2 czarne sibs, w wieku 12 i 10 w momencie rozpoznania. Głównym objawem było postępujące osłabienie nóg. Inny SIB miał lymphedema i distichiasis i może mieć SEDAC. Bergland (1968) zgłosił 3 z 4 sibów dotkniętych rodowodem zgłoszonym przez Chynna (1967). Zmiany kręgosłupa były obecne, ale bezobjawowe u dotkniętego ojca, córki i syna opisane przez Robinow et al. (1970). Hoover (1971) badał rodzinę z zespołem lymphedema-distichiasis w 3 pokoleniach. Cilluffo i in. (1981) zauważył, że torbiele pozatwardówkowe kręgosłupa są często uchyłkami pajęczynówki.

Dale (1987) zauważyć, że „obustronne hiperplazja” lymphedema jest rzadką formą lymphedema, w którym lymphography pokazuje obfite, rozszerzone lymphatics występujące w obu kończynach dolnych, a przewód piersiowy jest nieobecny, zablokowany, lub zdeformowane. Ponadto, zauważył, że ta forma lymphedema jest często związane z innymi wadami wrodzonymi, w tym distichiasis i wrodzoną chorobą serca. W badaniu 725 pacjentów z pierwotnym lymphedema leczonych w St. Thomas ’ Hospital, Dale (1987) znaleziono 5 z distichiasis, z których wszystkie wykazały obustronny rozrost. Spośród 475 pacjentów badanych za pomocą limfografii, tylko 30 (6%) miało obustronny rozrost. U 11 z nich (36%) stwierdzono dodatnią historię choroby w rodzinie, a u 3 występowały zarówno dystychioza, jak i obustronny rozrost. Dalsze badanie tych dotkniętych rodzin wykazały zmienny fenotyp, w tym niektórzy członkowie mieli zarówno lymphedema i distichiasis, podczas gdy inni mieli tylko lymphedema. Kolin i in. (1991) opisane 2 przypadki distichiasis, jeden w związku z rodzinną i wrodzoną lymphedema z hipoplazją lymphatics (sugerując chorobę Milroy), a drugi w związku z dojrzewania początku lymphedema.

(1999) opisał ten zespół U 14-letniej afroamerykańskiej dziewczyny, która przedstawiła 3-miesięczną historię nienapitającego obrzęku zaczynającego się na lewej dystalnej nodze i postępującego do obu kończyn dolnych i rozciągającego się do uda. Miała operację dwukomorowego rozrusznika serca z powodu objawowej bradykardii spowodowanej wtórnym blokiem przedsionkowo-komorowym typu Mobitza I oraz korekcję całkowitego anomalnego połączenia żylnego nadkardiowego i patentowego przewodu tętniczego (patrz 607411). Historia rodziny była godna uwagi dla babki ze strony matki i prababki z obrzękiem limfatycznym i wrodzoną chorobą serca; stan zdrowia matki probanda był nieznany. Badanie okulistyczne wykazało obustronny podwójny rząd rzęs bez otarcia rogówki.

Finegold i in. (2001) badał 11 rodzin z obrzękiem limfatycznym i mutacjami w genie FOXC2. W rodzinach zaobserwowano szeroką heterogeniczność fenotypową, a także nakładające się fenotypowo zdefiniowane zespoły obrzęku limfatycznego: Meige lymphedema (LMPHM5; 153200), lymphedema-distichiasis syndrome i yellow nail syndrome (153300), ale nie Milroy disease (LMPHM1; 153100). Autorzy stwierdzili, że klasyfikacja fenotypowa autosomalny dominujący lymphedema nie wydaje się odzwierciedlać leżących u podstaw przyczyn genetycznych tych zaburzeń.

(2002) opisał szczegółowo wyniki kliniczne 74 dotkniętych osób z rodzin 18, jak również 6 pojedynczych przypadków, z zespołem lymphedema-distichiasis. Wszyscy pacjenci mieli mutacje w genie FOXC2, z wyjątkiem 2 chorych braci, którzy wykazali związek z genem FOXC2. Pięćdziesiąt siedem z 74 pacjentów miał kliniczne dowody lymphedema, z początkiem u mężczyzn (9 do 11 lat) znacznie wcześniej niż początek u kobiet (14 do 20 lat), ale penetrance pojawił się kompletny u obu płci w wieku 40 lat. Obrzęk limfatyczny był zwykle dwustronny i asymetryczny. Lymphoscintigram u 9 pacjentów wykazywał rażąco niski wychwyt radioaktywnego koloidu w węzłach pachwinowych, zwiększoną liczbę szlaków przewodzenia limfy i refluks limfatyczny. Dystichioza wystąpiła u 94% pacjentów, z czego 74% miało powikłania, w tym podrażnienie rogówki, światłowstręt, zapalenie spojówek i styes. Opadanie powiek stwierdzono u 31%, wrodzoną chorobę serca u 6,8%, a rozszczep podniebienia u 4%. Żaden z pacjentów nie miał torbieli pozatwardówkowych kręgosłupa. U pięciu pacjentów wystąpiły zaburzenia czynności nerek, w tym zapalenie nerek, nerki dwudzielne i nawracające zakażenia. Żylaki występowały u 49% pacjentów i charakteryzowały się wczesnym początkiem i zwiększoną częstością występowania w porównaniu z populacją ogólną, a Brice i wsp. (2002) podkreślił związek między układu limfatycznego i naczyniowego jest dotknięte. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji genotypu / fenotypu.

(2004) zauważył, że distichiasis jest najbardziej spójną cechą lymphedema-zespół distichiasis i poczynił obserwacje na distichiasis bez lymphedema.

Yildirim-Toruner et al. (2004) zgłaszane niemiecko-Irlandzka rodzina, w której 6 dotkniętych członków spaning 3 pokolenia miał zespół lymphedema-distichiasis. Czterech dotkniętych członków miał również choroby nerek, a 3 miał cukrzycę typu II (patrz 125853), cechy nie zwykle postrzegane w zespół lymphedema-distichiasis. Najstarszy dotknięty chorobą członek rodziny miał w momencie zgłoszenia 73 lata i był poddawany przewlekłej dializie nerkowej. Jeden z jej synów, w wieku 45 lat, zachorował na białkomocz w wieku 32 lat. Biopsja nerki wykazała przewlekłą stwardniającą glomerulopatię i przewlekłe kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Jeden z członków rodziny przeszedł przeszczep nerki, a wkrótce potem przeszczep trzustki, oba z doskonałymi wynikami. Ona była 36 lat w czasie raportu i miał distichiasis ale nie lymphedema.

Yabuki et al. (2007) zgłaszane japońskiej rodziny, w której 10 członków miał zmienne objawy lymphedema-distichiasis syndrome. Torbiele pajęczynówki pozatwardówkowej (SEDAC) stwierdzono u 7 pacjentów, z których 4 miało dystychozę. Dwóch pacjentów miało izolowaną distichiasis, a 1 miał lymphedema i distichiasis. Tylko 1 osoba miała wszystkie 3 cechy. Dziedziczenie było wyraźnie autosomalne dominujące. Chociaż nie przeprowadzono analizy genetycznej genu FOXC2, cechy kliniczne sugerowały rozpoznanie i wskazywały, że SEDAC może być częstym składnikiem.

(2007) zgłaszane rodziny 3 generacji z Jordanii, w którym 12 członkowie mieli lymphedema-distichiasis; 10 żyli w czasie badania, w tym parę dotkniętych identycznych bliźniąt, którzy byli niezgodni dla fenotypu, jak tylko 1 miał lymphedema i żylaki w wieku 28 lat. Odkrycia sugerują, że fenotypowe zmiany w zaburzeniu nie zawsze są spowodowane modyfikacją genów. Wszystkie dotknięte osoby miały distichiasis, 5 miał lymphedema, 4 miał żylaki, a 3 miał rozszczep podniebienia.

(2007) zbadano układ żylny nogi z USG Duplex w 18 foxc2 mutacji pozytywnych osób, w tym 3 bez lymphedema, z 7 rodzin z zespołem lymphedema-distichiasis wcześniej zgłaszane przez Bell et al. (2001) oraz Brice et al. (2002). U wszystkich 18 stwierdzono powierzchowny odpływ żylny w Wielkiej żyle odpiszczelowej, w porównaniu do tylko 1 z 12 grup kontrolnych (10 z nich było członkami rodziny bez mutacji). Refluks żył głębokich odnotowano również w 14 z 18 mutacji pozytywnych osób, w tym wszystkich 3 nosicieli mutacji bez lymphedema, w porównaniu do tylko 1 z 12 kontroli.

(2008) zakwestionował diagnozę kliniczną niektórych pacjentów zgłaszanych przez Finegold et al. (2001). W szczególności, 10 z 11 rodzin zgłoszonych przez Finegold et al. (2001) miał distichiasis, zgodny z zespołem lymphedema-distichiasis. Ostatnia rodzina nie została zgłoszona ani żółte paznokcie lub distichiasis, ale Rezaie et al. (2008) podkreślił, że wykrycie distichiasis jest często trudne do potwierdzenia i nie można założyć, że jest nieobecny w raportach pacjentów. Ponadto Rezaie et al. (2008) nie zidentyfikowali mutacji w genie FOXC2 u 22 niepowiązanych probandów z chorobą Meige ’ a, tj. obrzęku limfatycznego bez distichiasis. Jeden dodatkowy proband stwierdzono, że nosi mutację FOXC2, ale szczegółowe badanie okulistyczne ujawniło dodatkowe rzęsy u niego i jego dotkniętych członków rodziny, potwierdzając w ten sposób diagnozę lymphedema-distichiasis. Autorzy zauważyli również, że opadanie powiek jest zmienną cechą zespołu lymphedema-distichiasis, występujące w około 30% pacjentów, i zasugerował, że lymphedema i opadanie powiek sam nie zawierają odrębny zespół; raczej, ci pacjenci mogą również distichiasis.

z kohorty 288 pacjentów z pierwotnym nieskongenitalnym obrzękiem limfatycznym, van Steensel et al. (2009) zgłosiło 11 probandów, którzy byli heterozygotyczni pod względem mutacji w genie FOXC2. Siedem probands miał pozytywną historię rodziny dla lymphedema, ale członkowie rodziny nie były dostępne do badań. U wszystkich 11 pacjentów wystąpiła niewydolność żylna, która wpłynęła na układ głęboki u 8. Tylko u 2 pacjentów stwierdzono dystychiozę, ale autorzy zauważyli, że jest to cecha, która może być dość subtelna i mogła zostać pominięta. Limfoscyntygrafia przeprowadzona u 1 pacjenta z mutacją missense o zwiększonej funkcjonalności (patrz 602402.0016) wykazała minimalny wychwyt (0,5% po prawej i 1.7% po lewej stronie), co wskazuje na brak transportu, co wskazuje na hipoplazję limfatyczną.

De Niear et al. (2018) odnotowano 3-pokoleniową rodzinę z obrzękiem limfatycznym-distichiasis. Proband był 4-letnim chłopcem, który prezentował distichiasis i światłowstręt, pocieranie oczu i mrużenie oczu, ale nie wykazywał obrzęku limfatycznego. Badanie wykazało, że rzęsy pochodzą z otworów gruczołu meibomian wszystkich 4 pokrywek. Historia rodziny wykazały, że matka proband miał distichiasis z początkiem lymphedema w wieku 12, a także opadanie powiek i żylaki. Jego babka ze strony matki również odnotowano lymphedema, distichiasis i żylaki. Ponadto rodowód rodzinny wykazał dotkniętego brata z distichiasis.

mapowanie

W 3 rodzinach z obrzękiem limfatycznym-distichiasis, Mangion et al. (1999) znaleziono powiązanie z 16q24. 3. Późniejsza analiza regionu dla rekombinantów umieściła locus między D16S422 i D16S3074, w odległości około 16 cM.

Erickson i in. (1995) opisał neonatal lymphedema, podobny do obserwowanego w zespole Turnera, związany z Y;Translokacja u niemowlęcia płci męskiej. Nie byli w stanie znaleźć gen kandydata na chromosomie Y do uwzględnienia lymphedema i zwrócił ich uwagę na punkt przerwania w chromosomie 16 w 16q24. 3. Gdy lymphedema-distichiasis syndrome Maped to a 16-cM region on distal chromosome 16, ustalili, że punkt przerwania W y; 16 translokacji był w tym regionie i zawęził region do segmentu 20 kb.

genetyka molekularna

W 2 rodzinach z autosomalnym dominującym zespołem lymphedema-distichiasis, Fang et al. (2000) zidentyfikował heterozygotyczne inaktywujące mutacje w genie FOXC2: mutację nonsensowną (602402.0001) i mutację frameshift (602402.0002).

w dotkniętych członków rodziny z zespołem lymphedema-distichiasis pierwotnie zgłoszone przez Falls and Kertesz (1964), Erickson et al. (2001) zidentyfikował heterozygotyczną mutację insercji/delecji w genie FOXC2 (602402.0011), co spowodowało przedwczesne zakończenie. Erickson et al. (2001) opisał obcięte mutacje w genie FOXC2 w 8 dodatkowych rodzinach z zaburzeniem.

w 6 dotkniętych członków spanning 3 pokolenia niemiecko-irlandzkiej rodziny z lymphedema-distichiasis syndrome, Yildirim-Toruner et al. (2004) zidentyfikował insercję 1-bp w genie FOXC2 (602402.0010). Dotknięte osoby z tej rodziny miały również chorobę nerek i cukrzycę.

Van Steensel et al. (2009) przebadano kohortę 288 pacjentów z pierwotnym, niezagęszczonym obrzękiem limfatycznym pod kątem mutacji w genach FLT4 (136352), SOX18 (601618) i FOXC2 i zidentyfikowano 4 mutacje w genach FLT4 (patrz LMPHM1, 153100) oraz 11 w genach FOXC2. Żaden z wariantów FOXC2 nie został znaleziony w 100 niepowiązanych Holenderskich kontrolach ani w bazie danych dbSNP (build 130), a wszystkie obejmowały wysoce zachowane pozostałości. Przewidywano, że pięć zmian FOXC2 zmniejszy białko, a 6 to mutacje missense. Dwie mutacje missense znajdowały się w domenie wiążącej DNA forkhead 'a, w tym wcześniej zgłoszona mutacja s125l (602402.0012) i podstawienie R121C (602402.0014), podczas gdy pozostałe 4 występowały poza domeną forkhead’ a (patrz np. 602402.0015 i 602402.0016). Analiza funkcjonalna w komórkach Hela Ohio i COS-7 wykazała, że wszystkie 4 mutacje missense FOXC2 poza domeną forkhead zwiększyły aktywność transkrypcyjną i transakcyjną, podczas gdy mutacje missense w domenie forkhead wykazały zmniejszoną aktywność. Nie zaobserwowano korelacji genotypu z fenotypem. Autorzy doszli do wniosku, że gain-of-function mutacje w FOXC2 może również powodować lymphedema.

Michelini i in. (2012) przesiewano geny FLT4 i FOXC2 w kohorcie 46 włoskich probandów z pierwotnym obrzękiem limfatycznym i zidentyfikowano mutacje FLT4 w 6 (13%) i mutacje FOXC2 w 6 (13%; Zob. np. 602402.0017). Tavian i in. (2016) restuded 6 włoski probands z foxc2 związane lymphedema, 4 z których miał distichiasis po badaniu lampy szczelinowej. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, U 3 pacjentów z aktywującymi mutacjami podczas scyntygrafii stwierdzono hipoplazję limfatyczną, podczas gdy u 3 pacjentów z inaktywującymi mutacjami zaobserwowano rozrost, co sugeruje korelację genotypowo-fenotypową. Autorzy stwierdzili, że związek między funkcją FOXC2 a distichiasis był mniej jasny: u wszystkich 3 pacjentów z aktywującymi się mutacjami wystąpiła dystychioza, podczas gdy była ona obecna tylko u 1 z 3 pacjentów z inaktywującymi mutacjami; zasugerowali oni, że konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia tych korelacji. Tavian i in. (2016) stwierdził, że albo całkowita utrata lub znaczny przyrost funkcji FOXC2 może powodować zaburzenia tworzenia naczyń limfatycznych w wyniku lymphedema.

in the proband from a 3-generation family with lymphedema-distichiasis, De niear et al. (2018) zidentyfikował heterozygotyczność dla Wstawienia 2-bp w genie FOXC2, którego nie znaleziono u jego nienaruszonego brata. Nie przeprowadzono analizy mutacji u 4 innych dotkniętych chorobą członków rodziny.

Model Zwierzęcy

(2003) performed dynamic lymphatic imaging and immunohistochemical examination of lymphatic tissue in mice heterozygous for a targeted disruption of Foxc2. Dorosłe myszy heterozygotyczne charakteryzowały się uogólnionym naczyniem limfatycznym i rozrostem węzłów chłonnych oraz rzadko wykazywały obrzęk kończyn tylnych. Zaobserwowano również wsteczny przepływ limfy przez pozornie niekompetentne zastawki międzymphangionowe do węzłów krezkowych, ściany jelita i wątroby. Ponadto heterozygotyczne myszy Foxc2 równomiernie wykazywały distichiasis. Kriederman et al. (2003) zauważył, że czaszkowo-twarzowe, sercowo-naczyniowe i szkieletowe nieprawidłowości czasami związane z zespołem lymphedema-distichiasis wcześniej wykazano pełną penetrant u homozygotycznych myszy Foxc2-null(Iida et al., 1997; Winnier et al., 1997). Doszli do wniosku, że foxc2 haploinsufficient myszy naśladować ściśle charakterystyczny limfatyczny i oczny fenotyp pacjentów z zespołem lymphedema-distichiasis.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.