wpływ hiperglikemii na progresję chorób nowotworowych

ostatnie badania uznały hiperglikemię za czynnik rozwoju raka u pacjentów z cukrzycą. (Cukrzyca wymieniona w tym artykule to głównie cukrzyca typu 2). Hiperglikemia zwiększa częstość występowania i śmiertelność (krótko – lub długoterminową) wielu nowotworów złośliwych . Według danych WHO liczba chorych na cukrzycę wzrośnie z 382 mln w 2015 r .do 592 mln w 2035 r. Pacjenci z cukrzycą borykają się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów, głównie w tym raka piersi, wątroby, pęcherza moczowego, trzustki, jelita grubego, endometrium (tabela.1). Ryzyko to może wynikać ze specjalnych patologii cukrzycy, takich jak hiperglikemia, hiperinsulinemia, insulinooporność, zniekształcony insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) Szlak, stres oksydacyjny, zwiększone procesy zapalne i nieprawidłowa produkcja hormonów płciowych . Badania wykazały, że hiperglikemia jest jednym z kluczowych czynników hipotezy, że cukrzyca jest na zwiększone ryzyko raka . Warburg O. pierwszy zaproponował, że podwyższone stężenie glukozy we krwi było związane z nowotworami . Od tego czasu, wielu naukowców odkryli, że hiperglikemia może promować rozwój nowotworu .

Tabela 1 Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka raka (podsumowanie metaanalizy)

metabolizm glukozy w komórkach nowotworowych charakteryzuje się efektem „Warburga”. W warunkach tlenowych lub beztlenowych komórki inicjują glikolizę, aby przekształcić glukozę w kwas mlekowy, proces, w którym wytwarzana jest energia . Z powodu niedoboru adenozynotrójfosforanu (ATP) wytwarzanego przez glikolizę, komórki nowotworowe zwiększają spożycie glukozy w celu zwiększenia glikolizy dostarczającej energii. Wysoki poziom glukozy wspiera progresję nowotworu poprzez różne mechanizmy, w tym promowanie proliferacji komórek nowotworowych, inwazji i migracji oraz indukowanie oporności apoptotycznej i chemooporności. Jednakże może być również zaangażowanych więcej mechanizmów. Przegląd ten ma na celu zbadanie mechanizmów angażujących hiperglikemię z zachowaniem komórek nowotworowych, które mamy nadzieję przynieść korzyści w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową z cukrzycą.

wpływ hiperglikemii na proliferację komórek nowotworowych

Joshi i in. wskazał, że hiperglikemia może dostarczyć składników odżywczych dla szybkiej proliferacji złośliwych komórek nowotworowych, przyspieszając w ten sposób proces komórek nowotworowych. Hou et al. stwierdzono, że stężenie glukozy o wysokim stężeniu (25 mM) znacznie zwiększyło proliferację komórek raka piersi (takich jak MDAMB231) w porównaniu do stężenia glukozy o niskim stężeniu (5 mM). Mechanizm może być taki, że receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest aktywowany przez guanozynotrifosfatazy (Gtpazy) Rac1 i Cdc42 w celu przyspieszenia progresji cyklu komórkowego i promowania proliferacji komórek raka piersi. Han i in. wykazano, że na proliferację komórek raka trzustki (takich jak komórki bxpc-3 i panc-1) wpływ miało stężenie glukozy: wysoka glukoza (25, 50 mM) znacznie zwiększyła proliferację komórek raka trzustki w porównaniu z niską glukozą (5,5 mM). Wysoka ekspresja indukowanego glukozą naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) i transaktywacja EGFR mogą zwiększać proliferację komórek nowotworowych trzustki.

długotrwała hiperglikemia prowadzi do produkcji szerokiej gamy czynników prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α), cyklooksygenaza-2 (COX-2). Czynniki te moga być ściśle związane z rozwojem nowotworów. Pothiwala et al. wskazał, że cytokiny takie jak IL-6, TNF-α i COX-2 mogą stymulować ekspresję onkogenu, regulować cykl komórkowy, promować proliferację komórek nowotworowych, hamować apoptozę, a nawet indukować Przejście nabłonkowe do mezenchymalnego (EMT). EMT jest powszechnie rozpoznawany w progresji raka poprzez zwiększenie inwazji komórek i anty-apoptozy . W EMT, spolaryzowane komórki nabłonkowe oddziałują z błoną podstawną poprzez ich podstawową powierzchnię i biochemicznie różnicują się w fenotypy śródmiąższowe, proces, w którym są obdarzone właściwości inwazyjne i anty-apoptotyczne i wytwarzana jest macierz zewnątrzkomórkowa.

wykazano, że wysoki poziom glukozy (30 mM) zwiększał proliferację komórek raka piersi (MDA-MB-231) w porównaniu z niskim poziomem glukozy (5,6 mM), a zwiększony poziom insuliny dodatkowo nasilał proliferacyjne działanie wysokiego poziomu glukozy. Wysoka glukoza (lub wysoka glukoza i insulina) wywołana proliferacją komórek może być, przynajmniej częściowo, zależna od stresu oksydacyjnego, w którym aktywacja plazminogenu jest regulowana przez reaktywną produkcję tlenu (ROS). Li i in. stwierdzono, że hiperglikemia może indukować ekspresję miR-301A w komórkach raka prostaty w modelach szczura, a ekspresja miR-301A może hamować ekspresję p21 i Smad4, promując w ten sposób cykl komórek z fazy G1 I S, proliferację komórek nowotworowych i wzrost ksenogenicznego przeszczepu u nagich myszy. p21 jest inhibitorem kinazy zależnej od cyklin (CDK), który blokuje cykl komórkowy od fazy G1 do fazy s, a Smad4 może również indukować zatrzymanie cyklu komórkowego G1/S. Inni badacze wskazali również, że miR-301a promował postęp ludzkiego guza, potwierdzając odkrycie Li i wsp.

stwierdzono, że hiperglikemia może indukować angiogenezę i wzrost guza poprzez indukowany hipoksją czynnik 1 / zależny od czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (HIF-1/VEGF) szlak. Mechanizm może być hiperglikemia, upośledzając funkcję inhibitorów HIF-1, zmniejszając odporność inhibitorów HIF-1 przeciwko chemioterapii lub radioterapii nowotworu, zwiększa tworzenie mikronaczyniowe guza i wzrost guza. Wskazali również, że rokowanie u pacjentów z hiperglikemią leczonych inhibitorem HIF-1 może być gorsze niż u pacjentów z niskim poziomem glukozy we krwi. Inni badacze odkryli również, że hiperglikemia promowała proliferację złośliwych komórek nabłonkowych raka piersi poprzez zwiększenie sygnalizacji receptora leptyny/insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1R) i aktywację kinazy białkowej B/mechanistycznego celu szlaku rapamycyny (AKT/mTOR).

wpływ hiperglikemii na inwazję komórek nowotworowych

metaloproteinaza macierzy-2 (MMP-2), członek rodziny MMPs, bierze udział w rozkładzie macierzy zewnątrzkomórkowych, procesie promującym inwazję nowotworów . W porównaniu z komórkami raka dróg żółciowych hodowanymi w niskiej zawartości glukozy, komórki hodowane z glukozą o wysokim stężeniu wykazywały silniejszą aktywację przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) i wyższą ekspresję MMP2 w dalszym ciągu STAT3. Obniżenie poziomu glukozy we krwi lub stosowanie inhibitorów STAT3 zmniejszyło inwazję komórek dróg żółciowych, więc Saengboonmee et al. wskazał, że hiperglikemia może zwiększyć inwazyjną zdolność komórek nowotworowych dróg żółciowych poprzez aktywację STAT3. Resweratrol może hamować proliferację i inwazję komórek raka wątroby poprzez hamowanie ekspresji genu STAT3 w środowisku o wysokiej zawartości glukozy .

leczono ludzkie komórki nabłonka płuc (A549) wysokim stężeniem glukozy, stwierdzając, że ekspresja hemu oksygenazy-1 (HO-1) w komórkach wzrosła. Ponadto, klaster różnicowania 147 (CD147) i MMP-9, dwa szczepy białka pośredniczącego HO-l związanego z inwazją komórek nowotworowych i przerzutami, również wykazywały zwiększoną ekspresję, która w konsekwencji zwiększyła inwazję komórek nowotworowych. Jeśli ekspresja HO-1 została wyciszona, ekspresja białka wywołana wysoką glukozą została zmniejszona, a inwazyjność komórek nowotworowych osłabiona. Mechanizm ten może być taki, że ekspresja HO-1 jest zwiększana przez hiperglikemię, za pośrednictwem regulacji w górę ROS lub szlaku sygnałowego TGF-β1/PI3K/Akt. W nowotworach złośliwych, takich jak rak płuc i rak pęcherza moczowego, podwyższona Regulacja HO-1 jest czynnikiem złego rokowania .

stwierdzono, że hiperglikemia (25 mM) indukuje wydzielanie TGF-β w ludzkiej komórce raka płuc a549 w porównaniu z grupą o niskim stężeniu glukozy we krwi (5 mM). TGF-β jest ważnym induktorem EMT, a przewodzenie sygnału TGF-β może prowadzić do EMT, który nasila inwazję komórek i anty-apoptozę w progresji raka . Zarówno Flores, jak i Viedma wykazały, że wysoki poziom glukozy może promować inwazję komórek raka piersi poprzez indukcję EMT .

wykazano w doświadczeniach transwell, że w porównaniu do tych hodowanych w niskiej zawartości glukozy (5,56 mM), komórki 7 raka piersi hodowane w pożywce o wysokiej zawartości glukozy (25 mM) miały Silniejszą zdolność inwazyjną, podczas gdy ekspresja mRNA i białka GLUT1, MMP2 i MMP9 była znacznie zwiększona; poza tym, obniżający poziom Glut1 hamował inwazję komórek MCF-7 i hamował ekspresję MMP2 i MMP9. Flores et al. wskazał, że hiperglikemia zwiększyła również ekspresję proteazy serynowej urinary plasminogen activator (uPA) w komórkach nowotworowych poprzez ROS. uPA może proteolizować składniki macierzy pozakomórkowej i błonę podstawną wokół guza pierwotnego, promując w ten sposób inwazję komórek nowotworowych. Podsumowując, hiperglikemia może zwiększyć ekspresję MMPs i uPA, hydrolizę składników macierzy pozakomórkowej, inwazję komórek nowotworowych do sąsiednich prawidłowych tkanek (Fig. 1).

ys. 1

figure1

mechanizmy leżące u podstaw progresji raka promowanego hiperglikemią

wpływ hiperglikemii na migrację komórek nowotworowych

Li et al. poinformował, że hiperglikemia może promować migrację i inwazję komórek raka trzustki (takich jak komórki BxPC-3 i Panc-1). Możliwy mechanizm polega na tym, że hiperglikemia może zwiększać stężenie H2O2 poprzez regulację ekspresji dysmutazy ponadtlenkowej manganu (SOD2), a następnie aktywować zewnątrzkomórkową kinazę regulowaną sygnałem (ERK) i białka 38 aktywowane mitogenem kinazy białkowe (P38 MAPK). H2O2 jest kluczowym czynnikiem pośredniczącym w migracji i inwazji komórek raka trzustki wywołanej hiperglikemią. Po dodaniu inhibitora SOD2 i katalizy skoniugowanej glikolem polietylenowym (PEG-CAT) migracja została skutecznie zahamowana. Badania in vitro i in vivo wykazały, że H2O2 zwiększa zdolność inwazyjną i migracyjną komórek raka trzustki, a ich inwazja i migracja zostały przerwane po leczeniu PEG-CAT.

zbadano przedrakowe komórki trzustki h6c7-kras z cechami nabłonkowymi, stwierdzając, że hiperglikemia aktywowała sygnalizację TGF-β1 poprzez zwiększenie ekspresji i wydzielania TGF-β1, co prowadziło do zmniejszenia ekspresji e-kadheryny zależnej od SMAD, która częściej odrywała się od masy i atakowała otaczające tkanki, promując w ten sposób przerzuty komórek nowotworowych. Takatani et al. stwierdzono, że MCF-7 hodowane w wysokiej glukozy (25 mM) wykazały zwiększoną ruchliwość w porównaniu do hodowanych z niską glukozą (5,5 mM). Różnica może być osiągnięta przez Zn2+ transportowany przez zin transporter 6 (ZIP6) i zin transporter 10 (zip10). Zn2 + odgrywa kluczową rolę w indukowanej glukozą migracji komórek. Brak Zn2+ znacząco osłabia aktywność migrującą komórek raka piersi w Warunkach hiperglikemicznych.

razem można zauważyć, że hiperglikemia Promuje migrację komórek nowotworowych, a migracja komórek nowotworowych determinuje jakość życia i czas przeżycia pacjentów z zaawansowanym rakiem w pewnym stopniu. Ogólnie rzecz biorąc, wysoce migrujące komórki nowotworowe są zawsze wysoce inwazyjne. Dlatego w środowisku hiperglikemicznym inwazja zawsze synchronizuje migrację, zarówno decydując o rokowaniu pacjentów z rakiem.

wpływ hiperglikemii na oporność apoptotyczną komórek nowotworowych

p53 może hamować nowotwór komórek i aktywować odpowiedź komórek nowotworowych na leki przeciwnowotworowe . Garufi et al. wskazał, że hiperglikemia może hamować właściwości proapoptotyczne p53 poprzez zmniejszenie fosforylacji p53 seryny 46 (Ser46). Interakcja homeodomeny z kinazą białkową 2 (HIPK2) jest jądrową kinazą serynowo-treoninową, która reguluje zależny od p53 szlak apoptotyczny i apoptozę komórek nowotworowych . Baldari et al. stwierdzono, że hiperglikemia może powodować degradację białka HIPK2, w konsekwencji hamując apoptozę wywołaną przez p53 i promując progresję nowotworu. Ale w środowisku hipoglikemicznym degradacja HIPK2 może być osłabiona. Obniżenie poziomu glukozy we krwi utrzymuje działanie osi apoptotycznej HIPK2/p53. Badania wykazały, że przewlekłe markery zapalne (takie jak IL-6, TNF-α, COX-2) wytwarzane w Warunkach hiperglikemii mogą wywierać działanie anty-apoptotyczne na komórki i indukować EMT . Protoonkogeny i geny supresorowe nowotworu u ludzi są wzajemnie ograniczone w kontrolowaniu wzrostu komórek, ale gdy zmutowane lub inaktywowane, geny te mogą prowadzić do progresji nowotworu. Wpływ hiperglikemii na p53 i czynniki zapalne przedstawiono na Fig. 1.

wpływ hiperglikemii na oporność komórek nowotworowych na leki chemioterapeutyczne

badania wykazały, że podwyższone stężenie glukozy we krwi podczas chemioterapii zwiększało odporność komórek nowotworowych. Ma i in. ujawnił, że hiperglikemia osłabiała antyproliferacyjne działanie 5-fluorouracylu (5-FU) na komórki raka jelita grubego. Pacjenci z rakiem jelita grubego, któremu towarzyszy hiperglikemia, potrzebują wyższej dawki 5-FU i dłuższej chemioterapii, aby odpowiednio hamować wzrost komórek nowotworowych. Zhao et al. wskazał, że hiperglikemia osłabiała chemoczułość komórek raka żołądka do 5-FU. Hiperglikemia zwiększa ekspresję Nampt i Sirt1 w tkankach raka żołądka i ekspresję zmutowanego p53 (w porównaniu z p53 typu dzikiego, nadekspresja zmutowanego p53 w komórkach nowotworowych jest dodatnio skorelowana z ekspresją wysokiego poziomu P-gp), co skutkuje regulacją w górę glikoproteiny P (P-gp) i regulacją w dół topoizomerazy IIa (Topo-IIa). P-gp jest typowym markerem białkowym odpornym na chemiooporność, a Topo-IIA markerem docelowym dla leków przeciwnowotworowych. Górna Regulacja P-gp i dolna Regulacja Topo-IIa oznaczają, że hiperglikemia prowadzi do oporności na leki w komórkach raka żołądka.

Biernacka i in. donoszono, że wysokie stężenie glukozy hamuje apoptozę komórek raka gruczołu krokowego wywołaną docetakselem, co może być związane ze zwiększoną ekspresją IGFBP2. Po wyciszeniu IGFBP2 małym interferującym RNA (siRNA) hiperglikemia nie nadawała komórkom nowotworowym oporności na leki chemioterapeutyczne. Wynik ten był zgodny z innymi badaniami nad rakiem przełyku i komórkami raka piersi . IGFBP2 inaktywuje fosfatazę genu supresorowego guza i homolog tenzyny (PTEN) usunięty na chromosomie dziesiątym, co prowadzi do oporności chemicznej . Poziom ekspresji IGFBP-2 jest pozytywnie skorelowany z progresją raka piersi, prostaty, płuc i jelita grubego . Zeng et al. stwierdzono, że w środowisku hiperglikemicznym wrażliwość komórek raka piersi na leki chemioterapeutyczne (takie jak 5-FU, doksorubicyna lub paklitaksel) może być związana z syntazą kwasów tłuszczowych (FAS), ponieważ hamowanie syntazy kwasów tłuszczowych przywróciło wrażliwość i przyspieszyło apoptozę komórek raka piersi. Dlatego ścisła kontrola glukozy u pacjentów z rakiem może zwiększyć skuteczność chemioterapii.

Metformina jest najczęstszym środkiem hipoglikemicznym, który wywiera działanie hipoglikemiczne poprzez zmniejszenie glukoneogenezy wątroby i zwiększenie obwodowego wykorzystania glukozy. Badanie kohortowe przeprowadzone przez Libby et al. stwierdzono, że stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejsza ogólną śmiertelność i śmiertelność związaną z nowotworami. Rak zdiagnozowano u 7,3% z 4 085 pacjentów przyjmujących metforminę w porównaniu z 11,6% z 4 085 pacjentów porównawczych. Po dostosowaniu płci, wieku, BMI, palenia tytoniu i innych czynników stwierdzono, że znacząco zmniejszone ryzyko raka związane jest z metforminą: 0,63 (0,53–0,75). Badania wykazały, że metformina hamuje proliferację i promuje apoptozę na komórki nowotworowe . Istnieje szereg mechanizmów, dzięki którym metformina działa i należą do nich: (1) kinaza białkowa aktywowana mechanizmem LKB1 (AMPK-mTOR) hamująca proliferację komórek nowotworowych ; (2) znacząca aktywacja AMPK w komórkach MDA-MB-231 na prawidłowym poziomie glukozy we krwi . W przypadku stosowania metforminy w leczeniu komórek raka gruczołu krokowego oporność komórek raka gruczołu krokowego na docetaksel była hamowana w Warunkach hiperglikemii, co wskazuje, że metformina może przywrócić wrażliwość komórek raka gruczołu krokowego na docetaksel poprzez obniżenie poziomu IGFBP-2 .

istnieją sprzeczne poglądy. Lee et al. poinformował, że ryzyko raka prostaty było zmniejszone u pacjentów z cukrzycą. Mogą wystąpić pewne czynniki metaboliczne i hormonalne, w tym stężenie glukozy we krwi i insulina. Jednak Betancourt et al. wykazano, że zmniejszone ryzyko raka prostaty u pacjentów z cukrzycą można przypisać spadkowi poziomu testosteronu u pacjentów z cukrzycą. Jednak Xu et al. ujawnił, że wcześniej istniejące czynniki wysokiego ryzyka, takie jak hiperglikemia lub otyłość, były związane ze złym rokowaniem raka prostaty; Li i wsp. wskazał, że hiperglikemia zwiększyła ekspresję miR-301a w komórkach raka prostaty, promując w ten sposób przejście cyklu komórkowego G1 / s in vivo i przyspieszając proliferację komórek; Biernacka et al. stwierdzono, że wysoki poziom glukozy hamuje skuteczność apoptozy indukowanej docetakselem w komórkach raka gruczołu krokowego, co może być związane z nadprodukcją IGFBP2 za pośrednictwem hiperglikemii. Jest to kontrowersja dotycząca związku między hiperglikemią a rakiem prostaty. Niektórzy badacze uważają, że pacjenci z cukrzycą mają mniejsze ryzyko raka prostaty. Jednak inni uważają, że cukrzyca lub hiperglikemia może promować postęp raka prostaty poprzez promowanie proliferacji komórek nowotworowych i hamowanie apoptozy komórek nowotworowych. Ten ostatni pogląd jest zgodny z wpływem cukrzycy lub hiperglikemii na inne rodzaje raka (takie jak rak piersi, wątroby, trzustki, jelita grubego, pęcherza moczowego, endometrium itp.).

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.