Surowiczy Rak jajnika niskiego stopnia

wprowadzenie

system klasyfikacji raka jajnika Światowej Organizacji Zdrowia, opublikowany w 2014 r.przez Kurman i wsp., wyeliminował starszą praktykę klasyfikacji nowotworów surowiczych w kontinuum (Stopień 1, 2 lub 3) i zamiast tego różnicuje surowicze i surowicze nowotwory jajnika niskiego stopnia jako dwie odrębne choroby. Ogólnie rzecz biorąc, nowotwory wcześniej klasyfikowane jako stopnia 1, a większość z nich klasyfikowane jako stopnia 2 według starego systemu, są obecnie klasyfikowane jako niskiej klasy surowicze raka jajnika (LGSOCs). Te nowotwory wcześniej sklasyfikowane jako stopień 3 są obecnie uważane za surowicze nowotwory jajnika wysokiej klasy (HGSOCs).

LGSOCs stanowią 5% do 10% surowiczych nowotworów jajnika i 6% do 8% wszystkich nowotworów jajnika. LGSOCs są dobrze zróżnicowane i rozwijają się w wyniku surowiczych, granicznych zmian prekursorowych, podczas gdy HGSOCs są słabo zróżnicowane i nie mają znanej zmiany prekursorowej w jajniku; jednak badania sugerują, że wiele przypadków HGSOC faktycznie pochodzi z surowiczych raków śródnabłonkowych jajowodów znalezionych w jajowodzie.

klinicznie LGSOC wiąże się z młodszym wiekiem w momencie rozpoznania (mediana wieku, 45-57 lat), wolniejszym wzrostem i opornością na chemioterapię. Barwienie immunohistochemiczne jest przydatne w różnicowaniu między HGSOC i LGSOC, ponieważ mutacje p53 są rzadkie w Lgsoc, ale występują w 96% Hgsoc. Mutacje w KRAS są powszechne zarówno w surowiczych rakach jajnika i LGSOCs (35%-57% przypadków), ale rzadko w rakach wysokiego stopnia, podczas gdy mutacje w BRAF są powszechne w surowiczych chorobach granicznych i we wczesnym stadium LGSOCs, ale rzadko w zaawansowanych LGSOCs i rakach wysokiego stopnia. Ponadto u pacjentów z LGSOC z mutacją BRAF V600E może być większe prawdopodobieństwo poprawy rokowania w porównaniu z pacjentami bez takiej mutacji.

leczenie pierwotne

u pacjenta może zostać zdiagnozowany pierwotny LGSOC lub może rozwinąć się LGSOC po wcześniejszym rozpoznaniu surowiczej choroby granicznej (niski potencjał złośliwy). Nawroty obserwowane po pierwotnym rozpoznaniu choroby borderline są LGSOCs 75% do 80% czasu.

analizy przedoperacyjne powinny obejmować badanie surowicy CA-125, tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny brzucha lub miednicy oraz RTG klatki piersiowej. Chociaż chirurgia oszczędzająca płodność jest odpowiednia u pacjentów z surowiczą chorobą graniczną, którzy pragną przyszłej płodności, pacjenci z LGSOC powinni mieć ostateczną operację stopniową z całkowitą histerektomią brzucha, obustronną resekcją jajowodu salpingo, omentektomią, oceną węzłów chłonnych i resekcją wszystkich chorób makroskopowych.

u większości pacjentów z LGSOC występuje zaawansowana choroba. Pomimo słabych wskaźników odpowiedzi na chemioterapię, standardem leczenia jest nadal chemioterapia uzupełniająca po próbie usunięcia tkanki tłuszczowej w celu uzyskania całkowitej choroby resztkowej. Ze względu na brak danych wykazujących jakikolwiek schemat, który jest lepszy od standardowego leczenia, kontynuuję leczenie tych pacjentów chemioterapią i zazwyczaj stosuję chemioterapię dożylną/dootrzewnową (IV / IP) u pacjentów z optymalnie usuniętym rakiem jajnika w stadium III. Stosuję raz na 3 tygodnie karboplatynę w połączeniu z tygodniowym paklitakselem u wszystkich innych pacjentów w stadium IC-IV oraz u tych, którzy nie są w stanie lub raczej nie tolerują chemioterapii IP. Sama obserwacja jest wystarczająca w przypadku rzadkich pacjentów w stadium IA lub IB. W przypadku pacjentów z objawami choroby resztkowej o małej objętości po zakończeniu wstępnej chemioterapii opowiadam się za strategią podtrzymującą z inhibitorem aromatazy, takim jak letrozol; opiera się to na ekstrapolacji aktywności terapii hormonalnych w nawracających chorobach, a nie na danych prospektywnych.

nawracająca choroba

pacjenci z LGSOC mają wydłużony czas przeżycia (mediana całkowitego przeżycia, 82-126 miesięcy) i są często leczeni wieloma lekami w ciągu wielu lat w przypadku nawracającej choroby. U pacjentów, którzy zostali odpowiednio dobrani do wtórnego usunięcia-bez wodobrzusza lub rakotwórczości, ograniczonych miejsc choroby i dłuższego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)-wykazano, że wtórne zmniejszenie liczby cytoredukcji do braku choroby resztkowej brutto prowadzi do całkowitego przeżycia 167,5 miesiąca w porównaniu z 88,9 miesiąca u pacjentów, którzy pozostali z chorobą resztkową brutto.

wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię w tym zestawieniu były rozczarowujące. Chociaż brak jest danych prospektywnych, Gershenson i wsp. zgłosili badanie z udziałem 59 pacjentów leczonych łącznie 108 schematami cytotoksycznymi i stwierdzili 3, 7% wskaźnik odpowiedzi na chemioterapię. Pomimo słabych wyników, chemioterapia pozostaje standardem leczenia nawracających chorób. Terapie hormonalne są również odpowiednie do stosowania w nawracających warunkach. W innym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Gershensona i wsp. odnotowano 64 pacjentów leczonych hormonalną terapią w MD Anderson Cancer Center i stwierdzono, że obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynosi 9% , A stabilny wskaźnik choroby wynosi 62%. W badaniu tym u pacjentów leczonych anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem obserwowano odpowiedź radiologiczną na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych 1,1. Nie jest jasne, czy wyniki barwienia receptora estrogenowego/receptora progesteronu są predykcyjne odpowiedzi na terapię hormonalną. Jednakże, biorąc pod uwagę ogólnie słabe wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię cytotoksyczną, wyniki barwienia nie powinny wykluczać stosowania tych potencjalnie aktywnych i nietoksycznych terapii w leczeniu nawracających chorób. Ponieważ LGSOC jest chorobą reagującą na hormony, należy unikać hormonalnej terapii zastępczej u tych pacjentów.

retrospektywne dane zarówno MD Anderson, jak i Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wykazały obiecujące wskaźniki odpowiedzi związane ze stosowaniem przeciwciała monoklonalnego bewacyzumabu w nawracających LGSOC, z odsetkami odpowiedzi dla bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią sięgającymi 40%. Dlatego preferuję stosowanie bewacyzumabu w monoterapii lub w połączeniu z paklitakselem, doksorubicyną liposomalną lub topotekanem (w wybranych przypadkach) w leczeniu nawracających chorób.

badanie II Fazy selumetynibu, doustnego małocząsteczkowego inhibitora MEK1/2, wykazało obiecujące wyniki u pacjentów z nawracającymi LGSOC, z 15% obiektywnym odsetkiem odpowiedzi (1 całkowita ODPOWIEDŹ, 7 częściowych odpowiedzi). Na podstawie tych wyników rozpoczęto większe badania. Badanie MILO, badanie III fazy z zastosowaniem MEK162 (binimetinibu) w porównaniu z wyborem chemioterapii przez lekarzy u pacjentów z nawracającymi LGSOC, zakończyło się w kwietniu 2016 r.po zaplanowanej analizie okresowej, w której wykazano, że współczynnik ryzyka dla PFS przekroczył wcześniej zdefiniowaną granicę daremności. Osobne badanie II/III fazy z zastosowaniem inhibitora mek trametynibu w porównaniu z wyborem chemioterapii lub terapii hormonalnej przez lekarzy (ClinicalTrials.gov identyfikator: NCT02101788) jest w trakcie realizacji. Pomimo tych niepowodzeń, inhibitory MEK przyniosły Nadzwyczajne i trwałe wyniki u niektórych pacjentów. W badaniu przeprowadzonym przez MSKCC pacjentów z LGSOC, u których wystąpiła trwała pełna odpowiedź na hamowanie MEK, zidentyfikowano nowe zmiany wpływające na szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem, potencjalnie uczulające tych pacjentów na hamowanie mek. Obecnie jednak nie ma jasno zdefiniowanego biomarkera wrażliwości na hamowanie MEK w obrębie tej choroby. We wspomnianym badaniu II Fazy selumetynibu nie stwierdzono związku między statusem mutacji BRAF lub KRAS a odpowiedzią na leczenie.

wnioski

LGSOC jest rzadkim, wolno rosnącym nowotworem, który jest na ogół oporny na chemioterapię cytotoksyczną. W ustawieniach wstępnych zalecenia leczenia naśladują zalecenia hgsoc. W nawracających warunkach, stosowanie terapii hormonalnych; bewacyzumab; i, potencjalnie, ukierunkowane terapie, takie jak inhibitory MEK mogą oferować przewagę nad chemioterapią cytotoksyczną lub w połączeniu z nią. Trwające badania mają na celu identyfikację istotnych biomarkerów, które mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na terapie celowane u pacjentów z LGSOC.

ujawnienie informacji finansowych: autor nie ma znaczących interesów finansowych ani innych relacji z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.

1. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young Rh, editors. WHO Classification of Tumors of Female Reproductive organisations, 4th ed; 2014.

2. Plaxe SC. Epidemiologia niskiego stopnia surowiczego raka jajnika. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:459.E1-e8; dyskusja e8-e9.

3. Schmeler KM, Gershenson DM. Surowiczy rak jajnika o niskim stopniu złośliwości: wyjątkowa choroba. Curr Oncol Rep. 2008;10: 519-23.

4. Zeppernick F, Meinhold-Heerlein I, Shih IeM. Prekursorzy raka jajnika w jajowodzie: surowiczy rak śródnabłonkowy jajowodów — aktualizacja. J Obstet Gynaecol Res. 2015; 41: 6-11.

5. Crispens MA, Bodurka D, Deavers m, et al. Odpowiedź na leczenie i przeżycie u pacjentów z postępującymi lub nawracającymi surowiczymi nowotworami jajnika o niskim potencjale złośliwym. Ginekolog Położnik. 2002;99:3-10.

6. Gershenson DM, Sun CC, Bodurka D, et al. Nawracający, surowiczy rak jajnika o niskim stopniu złośliwości jest stosunkowo odporny na chemioterapię. Gynecol Oncol. 2009;114:48-52.

7. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC, et al. Chemioterapia neoadiuwantowa dla niskoagatunkowego raka surowiczego jajnika lub otrzewnej. Gynecol Oncol. 2008;108:510-4.

8. Vang R, Shih IeM, Salani R, et al. Podział raka surowiczego jajnika i otrzewnej na umiarkowanie zróżnicowany i słabo zróżnicowany nie ma biologicznego znaczenia w oparciu o dane dotyczące Genetyki Molekularnej i oporności in vitro. Am J Surg Pathol. 2008;32:1667-74.

9. Cancer Genome Atlas Research Network. Zintegrowane analizy genomowe raka jajnika. Natura. 2011;474:609-15.

10. Farley J, Brady WE, Vathipadiekal V, et al. Selumetynib u kobiet z nawracającym surowiczym rakiem jajnika lub otrzewnej niskiego stopnia: otwarte, jednoramienne badanie fazy 2. Lancet Oncol. 2013;14:134-40.

11. Grisham RN, Iyer G, Garg K i in. Mutacja BRAF jest związana z wczesnym stadium choroby i lepszym wynikiem u pacjentów z surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu złośliwości. Rak. 2013;119:548-54.

12. Singer G, Oldt r 3rd, Cohen Y, et al. Mutacje BRAF i KRAS charakteryzują rozwój niskogatunkowego raka surowiczego jajnika.
J Natl Cancer Inst. 2003;95:484-6.

13. Grisham RN, Sylvester BE, Won H, et al. Analiza Extreme outlier identyfikuje utajone mutacje w szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem u pacjentów z surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu złośliwości. J Clin Oncol. 2015;33:4099-105.

14. Gourley C, Farley J, Provencher DM, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (Gcig) consensus review for ovarian and primary otrzewnej low-grade serous carcinomas. Int J Gynecol Cancer. 2014; 24: S9-S13.

15. Bodurka DC, Deavers MT, Tian C, et al. Reklasyfikacja surowiczego raka jajnika przez system dwupoziomowy: badanie Grupowe Ginekologii Onkologicznej. Rak. 2012;118:3087-94.

16. Gershenson DM, Sun CC, Lu Kh, et al. Zachowanie kliniczne II-IV stopnia surowiczego raka jajnika. Ginekolog Położnik. 2006;108:361-8.

17. Crane EK, Sun CC, Ramirez PT, et al. Rola wtórnej cytoredukcji w niskostatnim surowiczym raku jajnika lub raku otrzewnej. Gynecol Oncol. 2015;136:25-9.

18. Gershenson DM, Sun CC, Iyer RB, et al. Terapia hormonalna nawracającego raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości jajnika lub otrzewnej. Gynecol Oncol. 2012;125:661-6.

19. O ’ Donnell RL, Clement KM, Edmondson RJ. Hormonalna terapia zastępcza po leczeniu nowotworu ginekologicznego. Curr Opin Obstet Gynecol. 2016;28:32-41.

20. Grisham RN, Iyer G, Sala E, et al. Bewacyzumab wykazuje aktywność u pacjentów z surowiczym rakiem jajnika i pierwotnym rakiem otrzewnej o niskim stopniu złośliwości. Int J Gynecol Cancer. 2014;24:1010-4.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.