Nowa Kaskada krzepnięcia i jej możliwy wpływ na delikatną równowagę między zakrzepicą a krwotokiem / Revista Española de Cardiología

artykuł opublikowany przez Navarro i wsp.1 w tym numerze Revista Española de Cardiología informuje o doświadczeniach 4 jednostek przeciwzakrzepowych znajdujących się w dużych szpitalach skierowanych w Hiszpanii. Artykuł ilustruje również stosowność monitorowania leczenia w jednostkach specjalistycznych w celu utrzymania poziomu antykoagulacji w bardzo wąskim marginesie, który umożliwia zapobieganie zakrzepicy bez powodowania powikłań krwotocznych.

wszystkie procesy zakrzepowe mają swoje źródło w dysfunkcji lub pęknięciu śródbłonka naczyniowego, prowadząc do uwolnienia czynnika tkankowego, który inicjuje proces koagulacji, oraz kolagenu i czynnika von Willebranda, który inicjuje adhezję i aktywację płytek krwi. Zaburzenie równowagi homeostatycznej między czynnikami prowzakrzepowymi i przeciwzakrzepowymi podczas leczenia przeciwzakrzepowego może prowadzić do niewystarczającego zahamowania krzepnięcia (zakrzepicy) lub wystąpienia krwawienia z powodu nadmiernego leczenia przeciwzakrzepowego.

interpretacja procesu krzepnięcia opisana przez MacFarlane2 w 1964 roku („kaskada MacFarlane 'a”) od wielu lat jest przydatna w zrozumieniu złożonego problemu powstawania skrzepliny. Według MacFarlane ’ a istnieją 2 szlaki: szlak zewnętrzny, obejmujący czynnik tkankowy i czynnik VII, oraz szlak wewnętrzny, w którym uczestniczą czynniki XII, XI, IX, VIII i V. Oba szlaki zbiegają się w celu aktywacji czynnika X i prowadzą do przekształcenia protrombiny w trombinę, a poprzez działanie trombiny fibrynogenu w fibrynę. Rolę płytek krwi w procesie krzepnięcia uznano za niezależną.

w ciągu następnych 3 dekad podjęto liczne badania, których kulminacją były niemal równoczesne publikacje z grup w Houston (Schafer et al3) i Karolinie Północnej (Monroe et al4). Obie grupy opisały „nową kaskadę” (rysunek), która została zaakceptowana na arenie międzynarodowej, o czym świadczy niedawno opublikowany dokument stanowiskowy Grupy Zadaniowej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.5 ta nowa perspektywa zbudowana na klasycznej kaskadzie w następujący sposób:

rysunek. Fazy koagulacji według nowej kaskady. a oznacza aktywowany (Cyfry rzymskie reprezentują czynniki krzepnięcia); APL, kwaśne fosfolipidy; Ca2+, wapń; TF, czynnik tkankowy.

1. Kompleks utworzony przez czynnik tkankowy i czynnik VII uczestniczy w aktywacji czynnika IX, co wskazuje, że wewnętrzne i zewnętrzne szlaki krzepnięcia są ze sobą powiązane niemal od początku procesu.

2. Cały proces nie zachodzi w sposób ciągły, ale wymaga 3 kolejnych faz: fazy początkowej, fazy amplifikacji i fazy propagacji. Płytki krwi i trombina są aktywnie zaangażowane w ostatnich 2 fazach.

Faza początkowa

kompleks tkankowy factorfactor VII aktywuje czynnik X, bezpośrednio lub pośrednio poprzez czynnik IX, i przekształca protrombinę w trombinę w małych ilościach, które są niewystarczające do zakończenia procesu tworzenia fibryny.

Faza amplifikacji

utworzona trombina, wraz z wapniem z krwi i kwaśnymi fosfolipidami pochodzącymi z płytek krwi, aktywnie uczestniczy w procesie pozytywnego sprzężenia zwrotnego w celu aktywacji czynników XI, IX, VIII I V, a zwłaszcza w celu przyspieszenia aktywacji płytek krwi. Jednocześnie wymienione czynniki są przyciągane przez mechanizmy chemotaktyczne do powierzchni płytek krwi, gdzie następuje bardzo szybka i rozległa aktywacja i amplifikacja.

Faza propagacji

amplifikacja procesu poprzez mechanizmy sprzężenia zwrotnego obejmujące trombinę i płytki krwi oraz aktywacja wszystkich tych czynników pozwala na aktywację dużych ilości czynnika X i utworzenie kompleksu protrombinazy w celu przekształcenia protrombiny w trombinę, a poprzez działanie trombiny fibrynogenu w fibrynę. Końcowy proces, zawsze występujący na powierzchni płytek krwi, przyspiesza i prowadzi do wybuchowego wytwarzania dużych ilości trombiny i fibryny.

rola płytek krwi

Aktywacja płytek zmienia przepuszczalność błony i pozwala na wejście wapnia i uwalnianie substancji chemotaktycznych, które przyciągają czynniki krzepnięcia na powierzchnię. Jednocześnie uwalniany jest czynnik V i kwaśne fosfolipidy, zapewniając niezbędne uzupełnienie procesu krzepnięcia.

badania nad przeciwdziałaniem tendencji do zakrzepicy skupiły się na hamowaniu czynników zaangażowanych w kaskadę (czynnik tkankowy, czynnik X, protrombina lub trombina) lub przeciwdziałaniu działaniu innych ważnych czynników, takich jak czynnik VIII. badania nad hamowaniem kompleksu tkankowego factorfactor VII nadal trwają, ale nie przyniosły wyników, które można zastosować w warunkach klinicznych. Badania II/III fazy nad czynnikiem X i hamowaniem trombiny są bardziej obiecujące, chociaż ostatnie badania nad inhibitorem trombiny (ximegalatran) zostały zawieszone z powodu toksycznego działania na wątrobę.Czynnik VIII, mimo że nie jest częścią głównego szlaku kaskadowego, jest bardzo ważnym czynnikiem, a jego hamowanie z różnymi postaciami heparyny było i jest nadal z powodzeniem stosowane ze względu na łatwość monitorowania i bardzo niskie ryzyko powikłań krwotocznych. Jednakże jego stosowanie jest ograniczone przez wymóg podawania pozajelitowego oraz niewystarczające działanie przeciwzakrzepowe w niektórych sytuacjach.

hamowanie protrombiny lekami przeciw witaminie K (warfaryna, acenokumarol) jest najczęściej stosowanym leczeniem przewlekłego zapobiegania zakrzepicy, jak donoszą Navarro i wsp.1 badanie przeprowadzone przez wyspecjalizowane jednostki z dużym doświadczeniem w monitorowaniu leczenia przeciwzakrzepowego, ilustruje częste trudności związane z utrzymaniem poziomu przeciwzakrzepowego, który zapobiega zdarzeniom zakrzepowym. Ilustruje to również, jak nadmierne hamowanie pojedynczego czynnika w kaskadzie (protrombina) stawia pacjentów na ryzyko ciężkiego lub śmiertelnego krwotoku. Stosowanie w Hiszpanii acenokumarolu (Sintrom®) stanowi dodatkową trudność ze względu na niewystarczającą dawkę dostępnego na rynku leku, który nie pozwala pacjentom przyjmować tej samej dawki każdego dnia.

Nowa kaskada krzepnięcia przedstawia powstawanie fibryny w wyniku 2 komplementarnych procesów: krzepnięcia (reprezentowanego przez trombinę) i aktywacji płytek krwi. Silne i połączone hamowanie obu procesów koniecznie prowadzi do ciężkiego krwawienia, co wkrótce zostało udokumentowane w badaniach międzynarodowych.Jednakże skojarzenie farmakologicznych inhibitorów obu procesów w dawkach odpowiadających niższemu poziomowi terapeutycznego zakresu terapeutycznego może osiągnąć skuteczne działanie przeciwzakrzepowe bez ryzyka powikłań krwawieniowych. Badania kliniczne przeprowadzone przez Grupę Roboczą ds. zakrzepicy Hiszpańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w celu umiarkowanego hamowania aktywności protrombiny i płytek krwi są przykładem klinicznego zastosowania nowego cascade8-10 i mogą stanowić punkt wyjścia do badań mających na celu określenie idealnej kombinacji i dawki dwóch leków w celu osiągnięcia pożądanej równowagi między zapobieganiem zakrzepicy a rozwojem powikłań krwawieniowych.11

badanie przeprowadzone przez Navarro i wsp.1 dostarczyło interesujących danych dotyczących zwiększonego stosowania terapii przeciwzakrzepowej w porównaniu z wynikami poprzednich badań.12 odsetek działań następczych, w których Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) znajdował się w zamierzonym zakresie, wskazuje na dobry poziom kontroli, podobny do obserwowanego w innych krajach.Należy jednak zauważyć, że wybrany zakres antykoagulacji był bardzo szeroki (INR między 2,0 A 4,0) i nie jest zalecany zgodnie z wytycznymi Hiszpańskiego Towarzystwa Kardiologicznego lub międzynarodowymi wytycznymi.14,15 w większości przypadków wytyczne zalecają wartości INR w zakresie od 2,0 do 3,0, z wyjątkiem pacjentów z protezami metalowymi, u których preferowany jest zakres od 2,5 do 3,5. Ponadto, należy dodać, że Robert Hart, główny badacz badań SPAF, zaleca INR pomiędzy 2,0 i 2,5 u pacjentów z migotaniem przedsionków.Skrupulatna retrospektywna analiza randomizowanych badań, które obejmowały ryzyko powikłań krwotocznych i śmierci naczyniowej, doprowadziła go do zalecenia poziomów przeciwzakrzepowych niższych niż poprzednio stosowane.

wyniki badania Navarro i wsp.1 mają niewielkie zastosowanie kliniczne w kardiologii, ponieważ nie analizowały czynników ryzyka ani nie zgłaszały obserwacji klinicznych w celu określenia rzeczywistej częstości przerwania monitorowania INR lub daty. W związku z tym nie można określić liczby pacjentów obserwowanych przez 1 rok w celu obliczenia częstości występowania zdarzeń, co pozwoliłoby na porównanie ze standardowymi doniesieniami klinicznymi. Wyniki są jednak bardzo przydatne dla małych i dużych jednostek przeciwzakrzepowych do stosowania jako wartości odniesienia, aby umożliwić ocenę jakości monitorowania terapii przeciwzakrzepowej.

zobacz artykuł na stronach 1226-32

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.