Leczenie dzieci i młodzieży z naczyniakiem przy użyciu propranololu: wstępne wyniki badania retrospektywnego

dyskusja

w tym wstępnym badaniu retrospektywnym leczenie propranololem było związane z odpowiedzią (polegającą na zmniejszeniu zmian) u większości dzieci z naczyniakami. Wydawało się, że istnieje większa szansa na odpowiedź u dzieci z naczyniakami infantylnymi, które były w wieku poniżej jednego roku, w przeciwieństwie do pacjentów z innymi rodzajami naczyniaków lub którzy byli w wieku powyżej jednego roku. Różnica ta nie była jednak statystycznie istotna. Siła statystyczna porównania liczby osób, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, pomiędzy osobami w wieku poniżej i powyżej jednego roku wynosiła 80% (dane nie zostały przedstawione). Oznacza to, że prawdopodobieństwo wystąpienia błędu typu II było niewielkie i że prawdopodobnie nie było rzeczywistej różnicy w liczbie osób udzielających odpowiedzi między dziećmi w wieku poniżej i powyżej jednego roku. Jednakże ocena ta nie odróżniała odpowiedzi częściowej (zdefiniowanej mniej ściśle w niniejszym badaniu, tak że uwzględniono również odpowiedzi uważane za nieznaczne) od odpowiedzi całkowitej. Jednym z naszych celów jest ukończenie zbierania danych dla całej analizy kohortowej z wyszczególnieniem dwóch różnych wyników (częściowych lub całkowitych). Jednak nasze wstępne wyniki już pokazują, że pacjenci, którzy wyrosli z tzw. „fazy proliferacyjnej” rozwoju naczyniaka, nadal mają potencjał odpowiedzi, której nie należy lekceważyć.

niewielka liczba pacjentów ze zmianami innymi niż naczyniaki dziecięce nie pozwala na żadne wnioski dotyczące ich możliwości odpowiedzi. Jednak siła statystyczna tego porównania wyniosła 83%. Ta heterogeniczna grupa pacjentów obejmowała trzech pacjentów z naczyniakami jamistymi (oznaczonymi histologicznie), czterech pacjentów z zespołami z pozornie typowymi naczyniakami dziecięcymi(PHACES i zespoły Klippela-Trenaunaya-Webera) i dziewięciu pacjentów z naczyniakami wrodzonymi lub zmianami późnymi. Możliwe jest, że pacjenci z innymi postaciami guzów naczyniowych ściśle związanych z naczyniakami dziecięcymi mogą również mieć potencjał odpowiedzi. Pozostaje ustalić, czy ten potencjał odpowiedzi jest rzeczywiście niższy niż u pacjentów z naczyniakami dziecięcymi.

naczyniaki dziecięce mają typowy wygląd i ewolucję.2 wyrażają jednorodną grupę markerów immunohistochemicznych, w tym GLUT1 (transporter glukozy 1), które jest białkiem powierzchniowym ulegającym ekspresji przez erytrocyty i śródbłonek naczyniaków dziecięcych.Możliwe jest, że propranolol wywiera specyficzny wpływ na zmiany, które wyrażają GLUT1, niezależnie od jego prezentacji i stadium rozwoju. Rzeczywiście, stwierdzono, że naczyniaki dziecięce wykazują ekspresję GLUT1 zarówno w fazie proliferacyjnej, jak i regresyjnej.Natomiast nieewolutywne naczyniaki wrodzone stanowią grupę zmian, które są klinicznie i histologicznie odrębne i nie wyrażają tego markera.7 w naszej serii pacjenci z wrodzonymi naczyniakami (diagnoza kliniczna i radiologiczna) wykazywali niewielką lub żadną odpowiedź, w przeciwieństwie do większości innych pacjentów (dane nie pokazane). Być może zmiany o różnych prezentacjach lub ewolucji, które reagują na propranolol, są w rzeczywistości naczyniakami dodatnimi (+) GLUT1.

mechanizm działania propranololu w naczyniakach dziecięcych jest nadal przedmiotem spekulacji. Początkowo ideą było, że efekt ten może być pośredniczony przez wiązanie się z receptorami beta-adrenergicznymi, co prowadzi do zmniejszenia czynników proangiogennych, takich jak VEGF (naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka) i b-FGF (czynnik wzrostu fibroblastów beta).Wykazano już, że naczyniaki dziecięce wykazują ekspresję receptorów adrenergicznych i są ściśle związane z unerwieniem współczulnym.Istnieją spekulacje, że w szczególności hamowanie receptorów adrenergicznych beta-2 może prowadzić do skurczu naczyń krwionośnych, anty-angiogenezy (poprzez hamowanie VEGF) i indukcji apoptozy w naczyniakach.10 jednak żadne eksperymentalne dowody nie potwierdziły tych hipotez. Inne możliwe szlaki molekularne, które biorą udział w proliferacji naczyń krwionośnych i śródbłonka i które mogą bezpośrednio lub pośrednio funkcjonować jako cele propranololu, obejmują: cAMP / PKA, co prowadzi do zwiększenia VEGF / b-FGF;11 hamowanie rozszerzania naczyń przez zmniejszenie uwalniania NO pośredniczonego przez ligandy receptora beta-3; 12 i produkcja VEGF regulowana przez NF-kB, co odnosi się do wpływu steroidów na naczyniaki.Ostatnio zasugerowano udział elementów układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron przez propranolol, co prowadzi do hamowania proliferacji komórek progenitorowych śródbłonka, które wykazują ekspresję receptorów dla VEGF i markera CD34.Jednakże anegdotyczne odniesienie do domniemanego bezpośredniego wiązania propranololu z GLUT1 nie ma podstaw naukowych.15

niezależnie od mechanizmu działania, obecnie bezsporne jest, że propranolol ma istotny wpływ na naczyniaki dziecięce, tak że powoduje ich szybką regresję.16 innych grup również zgłosiło podobne wyniki,17 , 18, w których wykazały, że leczenie szybko indukuje stabilizację proliferacji zmian i zmniejszenie objętości zmian u 100% pacjentów. Przegląd kilku ogólnoświatowych serii19 od jednego do 58 pacjentów poinformował, że propranolol był skuteczny w większości przypadków. W 205 zbiorczych przypadkach stwierdzono „doskonałą odpowiedź” w 42 przypadkach, podczas gdy 69 zostało sklasyfikowanych jako” dobra „lub” umiarkowana „lub” częściowa odpowiedź”, 56 miało odpowiedzi, które nie zostały określone ilościowo, a 10 nie reagowało w ogóle lub” pogorszyło się „lub wykazywało”łagodny nawrót”. Odpowiedzi pozostałych pacjentów nie zostały opisane. Odpowiada to 82% odsetkowi odpowiedzi i 5% częstości refrakcji lub nawrotów. Odpowiedź w poszczególnych seriach wahała się od 47 do 100%. Dawki i schematy podawania różnią się nieznacznie: 1-3 mg / kg mc. na dobę, zarówno ze stopniowym zwiększaniem, jak i rozpoczynaniem od pełnej dawki. Czas trwania zgłaszanego leczenia znacznie się różnił, od dwóch do 18 miesięcy, co może tłumaczyć pewną zmienność wyników. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu klinicznym propranololu stwierdzono, że leczenie było skuteczne u 90% z 19 dzieci (w wieku od 4 miesięcy do 5 lat), którym podawano dawkę 2 mg/kg mc.na dobę w odstępach 8 godzin. Leczenie zmian spowodowało ich zmiękczenie i zmianę koloru z czerwonego na fioletowy w ciągu 24 h, zahamowanie ich wzrostu w ciągu 2-30 dni i szybkie zmniejszenie objętości o 4-8 tygodni. Następnie zmniejszanie zmian resztkowych było wolniejsze. Badanie wykazało statystycznie istotne zmniejszenie zaczerwienienia i uniesienia naczyniaków dziecięcych.Nie ma zalecanej długości leczenia, ale wykazano, że leczenie przez co najmniej sześć miesięcy i co najmniej do jednego roku życia może zapobiegać nawrotom.

dane te są porównywalne z wynikami z naszej serii. Odpowiedzi zaobserwowaliśmy u 87% z 69 pacjentów. Większość opublikowanych serii obejmowała tylko niemowlęta z naczyniakami kapilarnymi.19 pierwotna seria obejmowała pacjentów w wieku do czterech lat, a jedyne dotychczas przeprowadzone randomizowane badanie obejmowało dzieci w wieku do pięciu lat.17 , 20 w naszej serii większość pacjentów była w wieku poniżej jednego roku, a 75% było w wieku 5 lat lub mniej, a zatem nasze wyniki są bezpośrednio porównywalne z wcześniej opublikowanymi seriami. Do tej serii włączono niewielką liczbę starszych dzieci i młodzieży (w większości ze zmianami innymi niż naczyniaki kapilarne lub naczyniaki szczątkowe/oporne na leczenie). Według naszej wiedzy jest to pierwszy raport obejmujący pacjentów powyżej piątego roku życia leczonych propranololem. Co zaskakujące, u niektórych pacjentów w starszej podgrupie wystąpiła odpowiedź na leczenie, co wskazuje, że propranolol może mieć pewne zastosowanie terapeutyczne u tych pacjentów.

β-blokery mają dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa i skutków ubocznych. W ciągu 40 lat stosowania klinicznego w dawkach terapeutycznych u dzieci w wieku poniżej 7 lat nie odnotowano przypadków śmiertelności ani poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.20 bezpieczeństwo propranololu nie zostało uwzględnione w naszej retrospektywnej serii. Zanotowaliśmy jednak kilka skutków ubocznych, a żadne nie wymagało przerwania leczenia. Wcześniej opublikowane serie zgłaszały zmienną częstość występowania zdarzeń niepożądanych, od żadnego zarejestrowanego20 do dwóch trzecich pacjentów (chińska seria, w której zgłaszano biegunkę prawdopodobnie spowodowaną przez preparat doustny).W celu ustalenia rzeczywistej częstości występowania działań niepożądanych u tych pacjentów mogą być uzasadnione odpowiednie badania fazy I dotyczące stosowania propranololu u dzieci z naczyniakami naczyniakami.

nasz raport jest, o ile nam wiadomo, największą jednośrodkową serią opublikowaną do tej pory w literaturze i jest jednym z niewielu, które obejmowało pacjentów z zespołami naczyniaków lub zmian innych niż naczyniaki dziecięce. Udało nam się odtworzyć dobre wyniki zgłoszone przez inne grupy, chociaż wykazaliśmy, że niewielka liczba pacjentów była oporna na leczenie. Wyniki te mogą mieć wpływ na leczenie naczyniaków dziecięcych, biorąc pod uwagę, że obecna praktyka jest stosowanie sterydów jako terapii pierwszego rzutu w przypadkach skomplikowanych naczyniaków.

Jeśli chodzi o pacjentów z zespołem lub innymi rodzajami naczyniaków, a także starszych pacjentów, jest jeszcze za wcześnie, aby powiedzieć na pewno, czy pacjenci w tej heterogenicznej grupie mogą również odnieść korzyści z terapii propranololem. Ponadto można postawić hipotezę, że propranolol działa specyficznie na zmiany GLUT1-dodatnie, niezależnie od ich klinicznej prezentacji. Są to ciekawe kierunki przyszłych badań podstawowych i klinicznych.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.