Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. W odniesieniu do enzymów UDP-GLUKURONOZYLOTRANSFERAZY (UGT), metabolizm leku koncentruje się głównie na ich działaniu hamującym, przy czym niewiele wiadomo o azolach jako substratach UGT. Zgłaszano występowanie N-Glukuronidowych metabolitów imidazolowych leków przeciwgrzybiczych, tiokonazolu i krokonazolu, ale obecnie nie ma doniesień o N-glukuronidacji triazolowych leków przeciwgrzybiczych. W badaniu tym badano dowody na glukuronidację związków zawierających Azol w mikrosomach ludzkiej wątroby (HLM). Po zidentyfikowaniu metabolitu glukuronidu, azole inkubowano w 12 rekombinowanych enzymach UGT (rUGT) i oznaczano kinetykę enzymów dla UGT z najbardziej intensywnym szczytem glukuronidu. W tym badaniu oceniono sześć imidazolowych leków przeciwgrzybiczych, trzy triazole i benzodiazepinowy alprazolam (triazol). Wszystkie badane związki zidentyfikowano jako substraty UGT. UGT1A4 był głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie wszystkich związków z wyjątkiem flukonazolu, który był metabolizowany głównie przez UGT2B7, prawdopodobnie pośrednicząc w metabolizmie O-glukuronidu. Stwierdzono również, że UGT1A3 bierze udział w metabolizmie wszystkich imidazoli, ale nie triazoli. Zarówno w HLM, jak i rUGT km wartości były niższe dla imidazoli (14,8–144 µM) niż dla triazoli (158-3037 µM), z wyjątkiem itrakonazolu (8,4 µM). Wszystkie badane imidazole hamowały swój własny metabolizm przy wysokich stężeniach substratu. Pod względem metabolizmu UGT1A4 itrakonazol wykazywał cechy kinetyczne charakterystyczne dla imidazolu, a nie triazolowych leków przeciwgrzybiczych. Zachowanie to przypisuje się fizykochemicznym właściwościom itrakonazolu, które są podobne do właściwości imidazoli pod względem zapychania.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.