farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

wątroba jest odpowiedzialna za metabolizm i klirens wielu różnych leków i ich metabolitów. Ze względu na znaczenie wątroby w usuwaniu leków z organizmu, choroby lub urazy, które upośledzają czynność wątroby (zaburzenie czynności wątroby) mogą wpływać na interakcje niektórych leków z ciałem.

w szczególności farmakokinetyka (PK) leku może być zmieniona w sposób zwiększający (lub zmniejszający) ekspozycję na lek macierzysty lub jeden lub więcej jego metabolitów. To z kolei może mieć negatywny wpływ na bezpieczeństwo leku (poprzez zwiększoną ekspozycję na bardziej toksyczny zakres dawek leku) i/lub skuteczność (poprzez zmniejszoną ekspozycję na farmakologicznie aktywny metabolit leku). Najczęstsze choroby, które okazały się wpływać na przetwarzanie leków przez wątrobę, obejmują alkoholową chorobę wątroby, marskość wątroby i przewlekłe zakażenia wirusem zapalenia wątroby.

biorąc pod uwagę szeroki potencjał wątroby do wpływania na farmakokinetykę leków, ważne jest, aby rozważyć, kiedy konieczne są specjalne badania PK u osób z zaburzeniami czynności wątroby i jak je przeprowadzić. Informacje z badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby mogą stanowić kluczowe wsparcie dla opakowania zatwierdzającego i etykietowania produktu; w szczególności będą to zalecenia dotyczące dawkowania lub dostosowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

gdy konieczne może być przeprowadzenie badania z zaburzoną czynnością wątroby

amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) wydała w 2003 r.wytyczne dotyczące badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Celem tych badań jest określenie, czy zaburzenie czynności wątroby istotnie wpływa na ekspozycję na lek. Wyniki badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby oraz wszelkie zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania znajdują się na etykiecie produktu.

badanie PK u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby będzie ważne, jeśli:

  • metabolizm lub wydalanie leku lub aktywnego metabolitu w wątrobie jest>20% wchłoniętego leku
  • lek ma wąski indeks terapeutyczny
  • zakres metabolizmu jest nieznany i nie ma dostępnych informacji sugerujących, że eliminacja przez wątrobę jest niewielka

istnieją leki, w których zaburzenie czynności wątroby prawdopodobnie nie wpływa na PK, w tym leki wydalane całkowicie przez wątrobę. nerki (nerkowe), metabolizowane< 20% przez wątrobę (o szerokim indeksie terapeutycznym) lub leki gazowe/lotne eliminowane głównie przez płuca. W takich przypadkach jest mało prawdopodobne, aby badanie zaburzeń czynności wątroby dostarczyło użytecznych informacji. Leki przeznaczone do podawania pojedynczej dawki również zazwyczaj nie wymagają badań zaburzeń czynności wątroby, chyba że istnieje obawa kliniczna, że może być potrzebna.

Definiowanie zaburzeń czynności wątroby

FDA zaleca klasyfikację zaburzeń czynności wątroby zgodnie z systemem Child-Pugh, który przypisuje wartości punktowe zgodnie z klinicznymi i biochemicznymi markerami czynności wątroby:

  • bilirubina w surowicy
  • albumina w surowicy
  • czas protrombinowy
  • stopień encefalopatii
  • obecność/nasilenie wodobrzusza

wyższe wartości punktowe wskazują na cięższe zaburzenia, co pozwala na klasyfikację jako łagodne (5-6), umiarkowane (7-9) lub ciężkie (10-15) zaburzenia.

rodzaje badań

wytyczne FDA obejmują trzy typy badań PK w celu oceny zaburzeń czynności wątroby, w tym podejścia oparte na pełnym, zmniejszonym i populacyjnym PK (popPK).

podstawowy pełny projekt badania

jest to najbardziej kompleksowy projekt badania i pozwala na opracowanie konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdego poziomu zaburzeń czynności wątroby. Do tych badań należy włączyć osoby z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności, umiarkowanymi zaburzeniami czynności i ciężkimi zaburzeniami czynności, z udziałem co najmniej sześciu osób w każdej grupie. W przypadku pełnego projektu badania, jak również innych rodzajów badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby, ważne jest, aby grupa kontrolna (tj., u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby), należy odciągnąć od zamierzonej populacji pacjentów i nie być młodymi, zdrowymi ochotnikami. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z prawidłową czynnością wątroby powinny być dopasowane do osób z zaburzeniami czynności wątroby za pomocą kluczowych parametrów demograficznych, w tym wieku, płci, rasy i masy ciała lub wskaźnika masy ciała.

zredukowana konstrukcja

jak sama nazwa wskazuje, badania te pozwalają na zmniejszenie liczby ocenianych grup. Zmniejszone badania projektowe można zaprojektować na wiele różnych sposobów, ale często zaczynają się od porównania osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby z osobami z prawidłową czynnością wątroby (co najmniej 8 uczestników na Grupę). Wyniki u tych osób można następnie wykorzystać do poinformowania zaleceń dotyczących dawkowania dla innych klasyfikacji. Na przykład, jeśli nie obserwuje się wpływu na ekspozycję na lek u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, etykieta wskazuje, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli lek jest znacznie oczyszczony przez wątrobę,Etykieta zachęcałaby do ostrożności przy stosowaniu u osób z ciężkimi zaburzeniami.

populacja PK

podejście oparte na populacji PK wykorzystuje dane zebrane w badaniach fazy 2 I Fazy 3 do analizy czynności wątroby jako współzmiennej w celu opisania wpływu na PK. Podobnie jak inne projekty, podejście popPK powinno obejmować wstępnie zaplanowaną analizę zaburzeń czynności wątroby, ocenę ciężkości zaburzeń (np. klasyfikacja Child-Pugh), wystarczającą liczbę osób obejmujących zakresy zaburzeń czynności wątroby, aby wykryć różnice PK, pomiar stężeń niezwiązanych leków (w stosownych przypadkach) i pomiar leku macierzystego, a także wszelkich aktywnych metabolitów. Inne parametry badania, takie jak pojedyncze w porównaniu do wielu dawkowania i schematy pobierania próbek krwi, będą podyktowane przez lek badany.

Analiza danych i etykietowanie

analiza danych powinna określić wpływ zaburzenia czynności wątroby na parametry farmakokinetyki leku i wszelkich aktywnych metabolitów. Ważne parametry PK obejmują (w stosownych przypadkach):

  • pole pod krzywą stężenie-czas (AUC)
  • stężenie szczytowe (Cmax)
  • pozorny klirens doustny (CL/F)
  • klirens nerkowy i pozanerkowy
  • objętość dystrybucji
  • końcowy okres półtrwania (T1/2)

można, stosownie do przypadku, zastosować analizę porównawczą lub niepodzielną.

wyniki badania zaburzeń czynności wątroby zostaną podane na etykiecie produktu. W przypadku wystąpienia oczywistych efektów (np. większych niż) należy podać zalecenia dotyczące dawkowania. Etykieta powinna również określać, czy przeprowadzono badania i nie stwierdzono żadnego wpływu, czy nie badano określonych grup w skali Child-Pugh lub czy nie przeprowadzono badań. Wytyczne FDA zawierają pewne zalecenia dotyczące sformułowania etykiety, ale ostateczny język etykiety zostanie ustalony w drodze negocjacji między sponsorem a FDA przed zatwierdzeniem leku.

wnioski

PK leków, które są przetwarzane przez wątrobę mogą być znacznie zmienione u osób z chorobami, które powodują zaburzenia czynności wątroby. Przewidywanie potrzeby badania zaburzeń czynności wątroby i wdrożenie odpowiedniego projektu badania umożliwi bardziej efektywny program rozwoju leku i płynniejszą drogę do zatwierdzenia.

aby dowiedzieć się więcej o strategiach oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na twój produkt, skontaktuj się z jednym z naszych starszych konsultantów.

skontaktuj się z nami

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.