the Ketogenic Diet: Evidence for Optimism but High-Quality Research Needed

ABSTRACT

Voor >50 Het percentage obesitas en diabetes is in deze periode echter aanzienlijk gestegen, met mogelijk catastrofale gevolgen voor de volksgezondheid en de economie. Onlangs hebben ketogene diëten aanzienlijke aandacht gekregen van het grote publiek en de voedingsonderzoeksgemeenschap. Deze zeer koolhydraatarme diëten, met een vetgehalte van>70% calorieën, zijn als FAD ‘ s afgedaan. Ze hebben echter een lange geschiedenis in de klinische geneeskunde en menselijke evolutie. Ketogene diëten blijken effectiever te zijn dan vetarme diëten voor de behandeling van obesitas en diabetes. Naast de verlagingen van bloedglucose en insuline die haalbaar zijn door koolhydraatbeperking, kan chronische ketose unieke metabolische voordelen opleveren die relevant zijn voor kanker, neurodegeneratieve aandoeningen en andere ziekten die verband houden met insulineresistentie. Op basis van het beschikbare bewijsmateriaal lijkt een goed geformuleerd ketogeen dieet geen grote veiligheidsrisico ‘ s voor het grote publiek te hebben en kan het worden beschouwd als een eerste-lijn benadering voor obesitas en diabetes. Hoogwaardige klinische proeven met ketogene diëten zullen nodig zijn om belangrijke vragen over de effecten op lange termijn en het volledige potentieel in de klinische geneeskunde te beoordelen.

een eeuw geleden was het ketogene dieet een standaardbehandeling bij diabetes, gebruikt om het leven van kinderen met diabetes type 1 te verlengen en de symptomen van diabetes type 2 bij volwassenen onder controle te houden (1). Omdat alle vormen van diabetes een fundamenteel pathofysiologisch probleem hebben, veroorzaakten koolhydraatintolerantie, beperking van koolhydraten op een ketogeen dieet (gewoonlijk ≤50 g/dag met >70% vet) vaak een snelle en opmerkelijke klinische verbetering. De ontdekking van insuline in de jaren 1920 stelde mensen met diabetes in staat om hyperglycemie op hoog-koolhydraatrijke diëten te controleren. Nochtans, blijven de menselijke tol en de economische last van diabetescomplicaties stijgen, ondanks steeds geavanceerdere insulineanalogen en drugs voor bijbehorende voorwaarden zoals dyslipidemia, hypertensie, en coagulopathie. In tegenstelling tot de verwachting, zou het gebruik van een dieet met een hoger koolhydraat (lager vet) door het Amerikaanse publiek in de tweede helft van de 20e eeuw kunnen hebben bijgedragen aan de toenemende prevalentie van obesitas (2), een belangrijke risicofactor voor diabetes type 2. Ondanks de vaak geuite bezorgdheid over de veiligheid van en het gebrek aan ondersteunend bewijs voor deze vermeende Rage (3), heeft het ketogene dieet een lange staat van dienst—niet alleen in de klinische geneeskunde, maar ook door de menselijke evolutie—die bewijs levert voor optimisme in de zoektocht naar effectievere dieetpreventie en behandeling van chronische ziekten.

koolhydraatbeperking is effectiever dan vetbeperking voor Obesitabehandelingen

decennialang werd vet in de voeding beschouwd als een unieke vetmesterij vanwege de hoge energiedichtheid en smakelijkheid, wat leidde tot “passieve overconsumptie” ten opzichte van alle koolhydraten (4). Recent onderzoek onderstreept echter een biologische basis voor het beheersen van het lichaamsgewicht, waardoor de metabolische effecten van voedsel, meer dan het caloriegehalte van specifieke voedingsmiddelen of voedingsstoffen, het lichaamsgewicht op lange termijn bepalen. Volgens het koolhydraat-insuline model van obesitas (5, 6) de verwerkte koolhydraten (bijvoorbeeld, de meeste brood, rijst, aardappelproducten, en toegevoegde suiker) die dieetvetten vervangen tijdens de low-fat dieet Tijdperk bevorderen vetopslag, verhogen honger, en lager energieverbruik, predisponerend voor obesitas en diabetes bij gevoelige individuen.

De meeste klinische studies waarbij macronutriënten variërend dieet werden vergeleken, hebben gebruik gemaakt van interventies met een lage intensiteit, onvoldoende om significante veranderingen in het dieet op lange termijn te veroorzaken. Daarom is het niet verwonderlijk dat meta-analyses van deze proeven weinig gewichtsverlies op lange termijn zouden laten zien, en weinig verschil tussen dieetgroepen. Toch hebben meta-analyses aangetoond dat conventionele vetarme diëten inferieur zijn aan alle vetrijke vergelijkingen met inbegrip van ketogene diëten (7-10).

anekdotische rapporten voor vele jaren hebben gesuggereerd dat dieet met een laag koolhydraatgehalte de honger meer onderdrukt dan conventionele benaderingen, rekening houdend met de snelheid van gewichtsverlies. Bijvoorbeeld, in een kleine klinische studie uit de jaren 1950, vrouwelijke studenten met een hoog lichaamsgewicht kregen calorie-beperkte diëten variërend in koolhydraten-vet verhouding. Studenten op het vetarme dieet meldden een “gebrek aan’ pep ‘ gedurende het grootste deel van de studie… ontmoedigd omdat ze zich altijd bewust waren van honger.”In tegenstelling, die op de zeer-laag-koolhydraten dieet gemeld “tevredenheid” en dat “unger tussen de maaltijden was geen probleem,” hoewel ze meer gewicht verloren (11). In een meer recente crossover studie, 17 mannen met obesitas geconsumeerd Ad libitum voor 4 wk zeer-laag-koolhydraten (4%) of matig-koolhydraten (35%) diëten gecontroleerd voor eiwit. De deelnemers consumeerden minder voedingsenergie, verloren meer gewicht en meldden minder honger op het zeer koolhydraatarme dieet (12). Dit effect kan betrekking hebben op de betere doorgevende metabolische brandstofconcentratie die in de late postprandiale periode op een laag-glycemic-ladingsdieet wordt waargenomen, en ook op voordelige veranderingen in metabolische hormonen (b.v., lagere ghrelin) (13, 14).

koolhydraatbeperking kan ook het energieverbruik verhogen, een belangrijk doel van obesitas-onderzoek dat conventioneel wordt nagestreefd met geneesmiddelen en lichaamsbeweging (15). In een 20-wk weight-loss-maintenance feeding study met 164 deelnemers, hadden degenen die een laag- (20%) in vergelijking met een hoog- (60%) koolhydraatdieet hadden een hoger energieverbruik (∼200-250 kcal/d), met bewijs van effect modificatie door insulinesecretie zoals voorspeld door het koolhydraat-insuline model (13, 16). Hoewel een meta-analyse (17) geen voordeel suggereerde van koolhydraatarm in vergelijking met vetarm dieet voor het energieverbruik, waren de meeste opgenomen studies te kort (mediane duur <1 wk) om goed beschreven voorbijgaande metabole aanpassingen uit te sluiten (5, 18). Gedragsstudies met krachtigere interventies van ≥1-2 y en voedingsstudies van ≥ 4 wk zullen nodig zijn om de werkelijke werkzaamheid van koolhydraatbeperking te testen en mechanismen te verduidelijken.

koolhydraatarme diëten zijn veelbelovend voor diabetesbehandeling

De Amerikaanse NIH sponsorde verscheidene grote multicenterstudies van vetarme diëten, zoals de Women ‘ s Health Initiative dietary modification trial (prevention of diabetes as a secondary outcome) (19) en Look Ahead (20). In beide gevallen bleek het vetarme dieet geen voordeel, ook al kregen de vergelijkingsgroepen minder intensieve interventies. Het Diabetes Preventie Programma intensieve levensstijl interventie verminderde incidentie van diabetes type 2 onder deelnemers met een hoog risico (21), maar de multicomponent aard van de interventie (met inbegrip van calorie beperking, vet beperking, oefening, en gedrag modificatie) maakt het toewijzen van effecten aan het vetarme dieet problematisch. Helaas, geen vergelijkbare studies van zeer-laag-koolhydraatdiëten zijn uitgevoerd, maar kleinere proeven en observationele studies suggereren belofte.

een Consensusrapport uit 2019 van de American Diabetes Association concludeerde dat koolhydraatarme diëten (inclusief die welke gericht zijn op ketose in de voeding) “behoren tot de meest bestudeerde eetpatronen voor diabetes type 2” en dat deze “eetpatronen, vooral zeer-koolhydraatarm … aangetoond hebben dat ze A1C en de behoefte aan antihyperglycemische geneesmiddelen verminderen” (22). In een pragmatische studie onder 262 volwassenen met diabetes type 2 die een zeer koolhydraatarm dieet hadden gevolgd, was het gemiddelde gewichtsverlies 11,9 kg en nam het HbA1c met 1 af.0%, zelfs bij aanzienlijke verlagingen van het gebruik van andere hypoglycemische geneesmiddelen dan metformine (23). Weinig klinische proeven hebben koolhydraatbeperking bij type 1 diabetes onderzocht, mogelijk gedeeltelijk toe te schrijven aan bezorgdheid over hypoglykemie en ketoacidose. In een onderzoek onder 316 kinderen en volwassenen na een zeer koolhydraatarm dieet voor type 1 diabetes, werden uitzonderlijke glycemische controle (gemiddelde HbA1c = 5,7%), lage percentages hypoglykemie en ketoacidose, een algemeen gezond CVD risicoprofiel en een hoge tevredenheid met diabetesmanagement gedocumenteerd (24).

koolhydraatarme diëten kunnen het risico op CVD verlagen ondanks een hoog verzadigd vetgehalte

hoewel LDL-cholesterol—een gevestigde risicofactor voor CVD—kan toenemen bij koolhydraatarme diëten (25), deels als gevolg van een hoog verzadigd vetgehalte, kan de verdeling van de lipoproteïnegrootte wijzen op een relatief lager risico, gekenmerkt door grotere, meer drijvende deeltjes (26). In overeenstemming met deze mogelijkheid hadden personen met een geïsoleerd verhoogd LDL-cholesterol, vergeleken met degenen die ook hoge triglyceriden en een laag HDL-cholesterol hebben, een lager risico op coronaire voorvallen en profiteerden zij minder van statines in de Scandinavische simvastatine-Survivalstudie (27). Er is inderdaad een precedent voor een verminderd cardiovasculair risico in de context van een hoger LDL-cholesterol: behandeling met natrium-glucose cotransporter 2-remmers (28). De mechanismen die door deze medicijnklasse worden opgewekt, hebben overeenkomsten op fysiologisch, zo niet moleculair, niveau met een ketogeen dieet. Beide verschuiven substraatgebruik van koolhydraten naar lipiden, veroorzaken ketose, verminderen glycemische excursies, lagere insulineconcentraties, produceren gewichtsverlies, bevorderen natriurese en lagere bloeddruk—acties die een tegenwicht kunnen vormen of negatieve cardiovasculaire effecten van verhoogde LDL-cholesterol kunnen verminderen.

koolhydraatbeperking komt ten goede aan meerdere componenten van het metabool syndroom, een belangrijke CVD-risicofactor. Een koolhydraatarm dieet verbetert hyperglycemie, triglyceriden, HDL-cholesterol, kleine dichte LDL-subklasse fenotype, geoxideerde plasmalipiden en hepatische steatose, terwijl een vetarm dieet sommige van deze componenten negatief kan beïnvloeden (26, 29-34).

de relatie tussen vet in de voeding en sterfte in observationeel onderzoek is controversieel vanwege methodologische uitdagingen met betrekking tot verstorende, omgekeerde causaliteit en effectmodificatie (bijvoorbeeld algemene voedingskwaliteit, lichaamsbeweging). In een hoogwaardig 2-cohortonderzoek werd een hoge inname van vet als percentage van de totale energie geassocieerd met een verminderd risico op vroegtijdige sterfte, hoewel het type voedingsvet het risico aanzienlijk wijzigde: verminderd met onverzadigd vet en verhoogd met verzadigd vet (35). Het verband tussen verzadigd vet en sterfte in een algemene populatie is echter mogelijk niet van toepassing op degenen die een ketogeen dieet consumeren vanwege uitzonderlijk hoge oxidatiepercentages van verzadigde vetten en lage percentages van de novo lipogenese (36). In een onderzoek bij 16 volwassenen met het metabool syndroom nam het verzadigde vet in serum niet toe door een breed scala aan verzadigde vetinname gedurende 3 weken (37).

chronische ketose kan unieke metabole voordelen opleveren

ketose, een evolutionair oude metabole route, kan extra voordelen bieden, naast die van de heersende vetrijke diëten, door modulatie van het inflammasoom, oxidatieve schade, Histon-acetylering, mitofagie, cellulaire redoxstatus en andere mechanismen (38, 39). Ketonen zijn een “superfuel” voor de hersenen genoemd (39), waarvan vooral zuigelingen afhankelijk kunnen zijn (40). Gebaseerd op deze pleiotrope acties, is een ketogeen dieet overwogen voor een brede waaier van gezondheidsvoorschriften. De website clinicaltrials.com momenteel worden 85 geplande of actieve proeven met een ketogeen of koolhydraatarm dieet vermeld voor ziekten van talrijke orgaansystemen, waaronder cardiovasculair, endocrien, gastro-intestinaal, neurologisch en psychiatrisch (zie Tabel 1). Aanvullende proeven zijn voltooid, maar nog niet gepubliceerd.