T-celrespons

humane Studies-adaptieve responsen

T celrespons zijn een belangrijke component in de pathogenese van lymfoedeem. Eerste waarnemingen suggereerden dat PBMC van personen met chronische lymfatische pathologie significant hogere niveaus van IL-2 en IFNy in reactie op parasietantigenen in vergelijking met de asymptomatische geïnfecteerde individuen.Bovendien werden filariaal geïnfecteerde asymptomatische personen gekarakteriseerd door de verminderde proliferatie van PBMC als reactie op parasietantigeen. Aldus, werd het gebrek aan de celproliferatie van T evenals productie van type 1 cytokines afgeleid om potentieel tegen de ontwikkeling van openlijke pathologie te beschermen.84 sindsdien hebben een aantal studies de strategie van het contrasteren immune reacties in PBMC van asymptomatische Besmette individuen aan die met chronische pathologie gebruikt om nuttige informatie over de componenten van adaptieve immuniteit (met inbegrip van cellulaire fenotypes en cytokines) te verzamelen die filariële ziekte beà nvloeden. Nochtans, aangezien bijna al deze studies dwarsdoorsnede studies zijn geweest die slechts een snapshot verstrekken, is het moeilijk geweest om ondubbelzinnig een causale of etiologische rol voor om het even welke subset van de T-cel of cytokine in de ontwikkeling van filariële pathologie toe te schrijven.

in termen van cellulaire subgroepen werd voor het eerst ontdekt dat personen met chronische pathologie een verhoogde frequentie van geactiveerde CD8+ T-cellen (HLA-DR+, CD8+ T-cellen) in perifeer bloed hebben.85 Later, werd ook aangetoond dat de frequentie van CD8+ T-cellen in weefsels (met inbegrip van huid en onderhuidse weefsels) eveneens verhoogd was.86 inderdaad, biopsie specimens van aangetaste weefsels tentoongesteld verhoogde niveaus van VCAM-1,87 en PBMC supernatants van zieke individuen toonde de capaciteit om zowel MHC-klasse I moleculen en VCAM-1 op endothelial celculturen upregulate.87,88 bovendien onthulde tcrvbeta fenotypering een bevooroordeeld TRC-repertoire in de T-cellen die infiltreren in de aangetaste weefsels bij zieke individuen.Bovendien bleek uit onderzoek van de chemokinereceptorexpressie op t -, B-en NK-cellen een significante toename van de frequenties van circulerende T-en B-cellen die ccr9 tot expressie brengen en een afname van de frequenties van cellen die cxcr1 en CXCR3.43 tot expressie brengen.deze resultaten suggereren dat chemokinereceptoren (in het bijzonder CCR9) betrokken zijn bij de pathogenese van lymfatische filariële aandoeningen en dat handel in bepaalde cellulaire subgroepen de klinische uitkomst kan beïnvloeden. Gegevens uit ons lab hebben duidelijk aangetoond dat cytokine gedreven inductie van th1, Th9, Th17 en Th22 reacties zijn belangrijke kenmerken van chronische pathologie in filariasis.90,91 aldus, zijn de veranderingen in t celaantallen en functie, vooral op de plaats van pathologie, waarschijnlijk van groot belang in pathogenese.

zoals eerder vermeld, is een belangrijk kenmerk van langdurige filariële infectie (vooral van de asymptomatische of subklinische variëteit) de downregulatie van parasietantigeen-gedreven th1-differentiatie. Dit manifesteert zich door een beduidend lagere productie van IFNy en IL-2 op filariële antigeenstimulatie bij asymptomatische geïnfecteerde in vergelijking met zieke individuen.Bovendien werd met behulp van filtervlek-of ELISPOTTECHNIEKEN ook aangetoond dat de frequentie van CD4+ T-cellen die IFNy tot expressie brengen significant lager was bij asymptomatische geïnfecteerde personen.92 interessant is dat er aanzienlijke discordantie is in de resultaten met betrekking tot de rol van Th2 cellen. Terwijl sommige studies suggereren dat individuen met chronische pathologie gelijkwaardige filariële antigeengedreven th2 responsen hebben,hebben 92 anderen een verslechtering van th2 differentiatie in chronische pathologie patiënten aangetoond.93,94 meer recente gegevens van ons lab met behulp van multicolor flow cytometrie heeft aangetoond dat de frequentie van Th1 cellen (CD4+ T cellen die ofwel ifny of IL-2 of TNF-α uitdrukken) is significant verhoogd bij filariële lymfoedeem patiënten, terwijl de frequentie van Th2 cellen (CD4+ T cellen die IL-4 of IL-5 of IL-13 uitdrukken) is significant verminderd bij chronische pathologie patiënten in vergelijking met asymptomatische, geïnfecteerde personen zowel bij homeostase en na parasiet antigeen stimulatie.Vergelijkbaar met Th1-cellen, kunnen Th17-cellen ook een belangrijke rol spelen in de pathogenese van de ziekte, aangezien PBMC van personen met pathologie (maar niet asymptomatische patiënten) significant hogere niveaus van de Th17 – markers-IL-17A, IL-17F, IL-21 en IL-23 uitdrukken, evenals de master transcriptiefactor RORC op het mRNA-niveau.De toename van Th17-cellen is ook bevestigd door bevindingen dat personen met chronische pathologie hogere frequenties hebben van CD4+ T-cellen die IL-17 en IL-22 tot expressie brengen.90 tot slot, verhoogde frequenties van antigeen-geïnduceerde th9 cellen die IL-9 uitdrukken evenals verhoogde circulerende IL-9 zijn belangrijke kenmerken van filariële lymfoedeem.91 bovendien is er een directe positieve correlatie tussen de frequenties van th9 cellen met de mate van lymfoedeem in chronische pathologie individuen, wat suggereert dat Th9 cellen een belangrijke rol spelen in de pathogenese. Daarom lijkt immunopathologie in lymfatische filariasis meestal geassocieerd met slechte regulering van effector CD4+ en CD8+ T cellen die pro-inflammatoire th1, Th9, en Th17 type immuunreacties kunnen ontketenen. Hoe deze pro-inflammatoire th1 -, Th9-en Th17-cellen interageren met aangeboren cellen, endotheelcellen en andere doelcellen om lymfatische schade en weefselfibrose te initiëren en te verspreiden, moet nog worden opgehelderd.

De deelverzamelingen van CD4 + T-cellen vormen een steeds groter repertoire, ingedeeld op basis van hun discrete cytokineprofielen en vaak op basis van expressie van prototypische transcriptiefactoren en/of moleculen van het celoppervlak.96 één van de belangrijkste celtypes nu gekend om effector CD4+ de celreacties van T te regelen is de subset van regelgevende cellen van t (Tregs), die door oppervlakteuitdrukking van CD25 wordt gekenmerkt en de transcriptiefactor FoxP3.97 onlangs, zijn een aantal regelgevende factoren, met inbegrip van Tregs, IL–10, TGF-β, CTLA–4, en PD–1, betrokken bij de oprichting van chronische virale en bacteriële besmettingen.Een belangrijke rol voor IL-10 in het voorkomen van pathologie werd enkele jaren geleden beschreven door de bevinding dat significant verhoogde niveaus van IL-10 werden geïnduceerd door filariële antigeenstimulatie bij asymptomatische, geïnfecteerde patiënten, maar niet bij patiënten met chronische pathologie.Bovendien kan een blokkade van IL-10 de verminderde proliferatie en th1-differentiatie van PBMC bij geïnfecteerde personen gedeeltelijk ongedaan maken.Interessant is dat de CD4+ T-cel die IL-10 uitdrukt ook significant verhoogd lijkt te zijn bij geïnfecteerde individuen in vergelijking met zowel niet-geïnfecteerde individuen als die met chronische pathologie.99.100 het is ook duidelijk aangetoond dat de belangrijkste bron van IL-10 in besmette individuen CD4+, CD25− T cellen en niet de nTregs zijn.100,101 hoewel, nregs zijn niet de belangrijkste bron van IL-10 in infecties, ze kunnen nog steeds een belangrijke rol te spelen in de preventie van pathologie als individuen met filariële lymfoedeem vertonen een onvermogen om upregulate Foxp3 expressie in reactie op filariële antigenen.75 bovendien kunnen nTregs ook bijdragen door exuberante immune reacties te helpen uitschakelen door hun capaciteit om CTLA-4 en PD-1 oppervlakteuitdrukking omhoog-te regelen en TGF-β te produceren, een molecuul Weet om door stimulatie van het parasietantigeen in besmette individuen maar niet in die met filariële pathologie worden veroorzaakt.75.100

ten slotte kan neonatale tolerantie een belangrijke factor zijn die pathologie na infectie voorkomt.102 dit werd duidelijk uit studies die op nietendemische individuen hadden gevolgd die aan filariële besmetting na volwassenheid worden blootgesteld. In een studie in de jaren 1940 tijdens de Tweede Wereldoorlog, onder meer dan 38.000 Amerikaanse marinepersoneel met blootstelling aan infectie in de Stille Zuidzee meer dan 10.000 (27%) had klinische tekenen van filariële koorts en andere aanwijzingen voor acute pathologie, terwijl slechts 20 individuen (0,05%) eigenlijk werden microfilaremic. In een ander onderzoek naar langdurige blootstelling van personen die naar Indonesië verhuizen, werd vastgesteld dat de transmigratie van personen van een niet-filariale endemische setting naar een filariaal-endemisch gebied resulteerde in een hoge prevalentie van klinische ziekte en een lage prevalentie van microfilaremie.10 evenzo blijkt uit vervolgstudies van personen die geboren zijn uit geïnfecteerde moeders dat dergelijke personen de neiging hebben zich te manifesteren met hogere percentages van asymptomatische (of subklinische) infectie met hoge parasietbelasting, maar significant minder pathologie, wat erop wijst dat neonatale inductie van tolerantie instrumenteel kan zijn in de preventie van openlijke pathologie.103,104

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.