OMIM Entry – # 153400-lymfoedeem-DISTICHIASIS SYNDROME; LPHDST

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt vanwege het bewijs dat het lymfoedeem-distichiasis syndroom (LPHDST) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het FOXC2 gen (602402) op chromosoom 16q24.

zie ook lymfeafwijking-5 (LMPHM5; 153200) en lymfoedeem en geelnagelsyndroom (153300), die fenotypische overlap vertonen.

beschrijving

lymfoedeem-distichiasis is een autosomaal dominante aandoening die zich klassiek presenteert als lymfoedeem van de ledematen en dubbele rijen wimpers (distichiasis). Irritatie van het hoornvlies, met in sommige gevallen hoornvliesulceratie, brengt de patiënten onder de aandacht van oogartsen. Andere complicaties kunnen hartafwijkingen, spataderen, ptosis, gespleten gehemelte, spinale extradurale cysten, en fotofobie (Fang et al., 2000; Brice et al., 2002).

klinische kenmerken

in een familie gemeld door Bloom (1941) kwam lymfoedeem van de benen voor in 5 generaties; zes getroffen personen in 3 opeenvolgende generaties hadden ook ptosis.

de eerste beschrijving van de combinatie van lymfoedeem en distichiasis werd gerapporteerd door Neel en Schull (1954). Falls en Kertesz (1964) gemeld 4 sibs met bilaterale lymfoedeem van de benen en distichiasis. Een van de 4 had opvallende zwemvliezen nek, terwijl 2 werden verondersteld te hebben milde singelband. Verschillende van de getroffen personen klaagden over fotofobie en hadden gedeeltelijke ectropion van het laterale derde van de onderste deksels, waardoor ze een grote ogen hadden. De vader en een van zijn broers naar verluidt had lymfoedeem, distichiasis, en webbed nek, en de grootmoeder van vaderskant had lymfoedeem. Een aangetaste oom van vaderskant stierf aan uitgezaaide fibrosarcoom uit een oedemateus been. Falls en Kertesz (1964) maakte korte verwijzing naar een tweede familie waarin de mannelijke proband had ptosis en lymfoedeem en de vader ptosis.

Chynn (1967) meldde lymfoedeem en distichiasis met spinale extradurale cyste (SEDAC) bij 2 zwarte SIB ‘ s in de leeftijd van 12 en 10 op het moment van de diagnose. Progressieve zwakte in de benen was het belangrijkste symptoom. Een andere sib had lymfoedeem en distichiasis en kan hebben gehad SEDAC. Bergland (1968) rapporteerde 3 van de 4 SIB ‘ s beïnvloed in de stamboom gerapporteerd door Chynn (1967). Spinale veranderingen waren aanwezig, maar asymptomatisch in de getroffen vader, dochter en zoon beschreven door Robinow et al. (1970). Hoover (1971) bestudeerde een familie met het lymfoedeem-distichiasis syndroom in 3 generaties. Cilluffo et al. (1981) opgemerkt dat spinale extradurale cysten zijn vaak arachnoid diverticula.

Dale (1987) merkte op dat ‘bilaterale hyperplasie’ lymfoedeem is een ongewone vorm van lymfoedeem waarbij lymfografie toont overvloedige, verwijde lymphatics optreden in beide onderste ledematen, en de thoracale kanaal is ofwel afwezig, obstructed, of misvormd. Verder merkte hij op dat deze vorm van lymfoedeem wordt vaak geassocieerd met andere aangeboren misvormingen, waaronder distichiasis en aangeboren hart-en vaatziekten. In een onderzoek van 725 patiënten met primaire lymfoedeem behandeld op St. Thomas ‘ ziekenhuis, Dale (1987) vond er 5 met distichiasis, die allen bilaterale hyperplasie vertoonden. Van 475 met lymfografie onderzochte patiënten had slechts 30 (6%) bilaterale hyperplasie. Hiervan hadden 11 (36%) een positieve familiegeschiedenis en 3 hadden zowel distichiasis als bilaterale hyperplasie. Verder onderzoek van deze getroffen families toonde een variabel fenotype, in die zin dat sommige leden hadden zowel lymfoedeem en distichiasis, terwijl anderen had alleen lymfoedeem. Kolin et al. (1991) beschreven 2 gevallen van distichiasis, een in verband met familiale en aangeboren lymfoedeem met hypoplasie van lymphatics (suggereren Milroy ziekte), en de tweede in verband met pubertale begin van lymfoedeem.

Johnson et al. (1999) beschreven dit syndroom in een 14-jarige Afro-Amerikaanse meisje die gepresenteerd met een 3-maanden geschiedenis van niet-pitting oedeem te beginnen op de linker distale been en vordert naar beide onderste ledematen en zich uitstrekken tot de dij. Zij had een operatie ondergaan voor de plaatsing van tweekamer pacemakers voor symptomatische bradycardie als gevolg van secundair atrioventriculair blok Mobitz type I en correctie van de totale abnormale pulmonale veneuze verbinding van supracardiac en een patente ductus arteriosus (zie 607411). De familiegeschiedenis was opmerkelijk voor een grootmoeder van moeders kant en een overgrootmoeder met lymfoedeem en aangeboren hart-en vaatziekten; de medische toestand van de moeder van de proband was onbekend. Oogheelkundig onderzoek toonde een bilaterale dubbele rij wimpers zonder cornea slijtage.

Finegold et al. (2001) onderzocht 11 families met lymfoedeem en mutaties in het foxc2 gen. Brede fenotypische heterogeniteit werd waargenomen binnen de families, evenals overlappende fenotypisch gedefinieerde lymfoedeem syndromen: Meige lymfoedeem (LMPHM5; 153200), lymfoedeem-distichiasis syndroom, en gele nagel syndroom (153300), maar niet Milroy ziekte (LMPHM1; 153100). De auteurs stelden dat de fenotypische classificatie van autosomaal dominant lymfoedeem niet lijkt te weerspiegelen de onderliggende genetische oorzaak van deze aandoeningen.

Brice et al. (2002) beschreven in detail de klinische bevindingen in 74 getroffen proefpersonen uit 18 families, evenals 6 geïsoleerde gevallen, met het lymfoedeem-distichiasis syndroom. Alle patiënten hadden mutaties in het FOXC2-gen, behalve 2 aangetaste broers die een link vertoonden met het foxc2-gen. Zevenenvijftig van de 74 patiënten hadden klinisch bewijs van lymfoedeem, met het begin bij mannen (9 tot 11 jaar) aanzienlijk eerder dan het begin bij vrouwen (14 tot 20 jaar), maar penetrantie leek compleet in beide geslachten door de leeftijd van 40 jaar. De lymfoedeem was meestal bilateraal en asymmetrisch. Lymphoscintigram vertoonde bij 9 patiënten een abnormaal lage opname van radioactief colloïd in inguinale klieren, een verhoogd aantal lymfegeleidende routes en lymfeflux. Distichiasis trad op bij 94% van de patiënten, van wie 74% complicaties had, waaronder corneale irritatie, fotofobie, conjunctivitis en styes. Ptosis werd waargenomen bij 31%, congenitale hartziekte bij 6,8% en gespleten gehemelte bij 4%. Er waren geen patiënten met extradurale cysten. Vijf patiënten hadden nierafwijkingen, waaronder nefritis, duplex nier, en recidiverende infecties. Spataderen waren aanwezig in 49% en waren opmerkelijk voor vroege aanvang en verhoogde prevalentie in vergelijking met de algemene bevolking, en Brice et al. (2002) benadrukte het verband tussen de lymfatische en vasculaire systemen die worden beïnvloed. Er waren geen duidelijke correlaties tussen genotype en fenotype.

Patil et al. (2004) opgemerkt dat distichiasis is de meest consistente functie van lymfoedeem-distichiasis syndroom en maakte opmerkingen over distichiasis zonder lymfoedeem.

Yildirim-Toruner et al. (2004) meldde een Duits-Ierse familie waarin 6 getroffen leden verspreid over 3 generaties had lymfoedeem-distichiasis syndroom. Vier van de getroffen leden had ook nierziekte, en 3 had Type II diabetes mellitus (zie 125853), functies die meestal niet gezien in lymfoedeem-distichiasis syndroom. Het oudste getroffen lid van de familie was 73 jaar oud op het moment van de melding en was aan de chronische nierdialyse. Een van haar zonen, 45 jaar oud, had proteïnurie ontwikkeld op de leeftijd van 32 jaar. Nierbiopsie toonde chronische scleroserende glomerulopathie en chronische tubulointerstitiële nefritis. Een lid van de familie onderging niertransplantatie en kort daarna pancreastransplantatie, beide met uitstekende resultaten. Ze was 36 jaar oud op het moment van het rapport en had distichiasis, maar geen lymfoedeem.

Yabuki et al. (2007) meldde een Japanse familie waarin 10 leden hadden variabele manifestaties van lymfoedeem-distichiasis syndroom. Spinal extradural arachnoid cysten (SEDAC) werden gevonden bij 7 patiënten, van wie 4 distichiasis hadden. Twee patiënten hadden geïsoleerde distichiasis, en 1 had lymfoedeem en distichiasis. Slechts 1 persoon had alle 3 functies. De erfenis was duidelijk autosomaal dominant. Hoewel er geen genetische analyse van het foxc2-gen is uitgevoerd, wijzen de klinische kenmerken op de diagnose en wijzen ze erop dat SEDAC een veel voorkomende component kan zijn.

Kumar et al. (2007) meldde een 3-generatie familie uit Jordanië waarin 12 leden hadden lymfoedeem-distichiasis; 10 waren in leven op het moment van de studie, waaronder een paar getroffen identieke tweelingen die disharmonisch waren voor het fenotype, zoals slechts 1 had lymfoedeem en spataderen op de leeftijd van 28 jaar. De bevindingen suggereerden dat fenotypische variatie in de wanorde niet altijd toe te schrijven aan het wijzigen van genen is. Alle getroffen personen hadden distichiasis, 5 had lymfoedeem, 4 had spataderen, en 3 had gespleten gehemelte.

Mellor et al. (2007) onderzocht het veneuze systeem van het been met duplex echografie in 18 FOXC2 mutatie-positieve individuen, waaronder 3 zonder lymfoedeem, uit 7 families met lymfoedeem-distichiasis syndroom eerder gemeld door Bell et al. (2001) en Brice et al. (2002). Alle 18 hadden oppervlakkige veneuze reflux in de grote sapheneuze ader, vergeleken met slechts 1 van de 12 controles (10 van hen waren mutatie-negatieve familieleden). Diepe veneuze reflux werd ook geregistreerd bij 14 van de 18 mutatie-positieve individuen, waaronder alle 3 mutatiedragers zonder lymfoedeem, vergeleken met slechts 1 van de 12 controles.

Rezaie et al. (2008) betwistte de klinische diagnoses van sommige van de patiënten gemeld door Finegold et al. (2001). In het bijzonder, 10 van de 11 families gemeld door Finegold et al. (2001) had distichiasis, in overeenstemming met de lymfoedeem-distichiasis syndroom. De laatste familie had geen gele nagels of distichiasis, maar Rezaie et al. (2008) benadrukt dat de detectie van distichiasis vaak moeilijk te bevestigen is en niet kan worden verondersteld afwezig te zijn in zelfrapportages van patiënten. Bovendien, Rezaie et al. (2008) geen mutaties in het FOXC2 gen in 22 ongerelateerde probands met Meige ziekte, dat wil zeggen, lymfoedeem zonder distichiasis identificeren. Een extra proband werd gevonden om een FOXC2 mutatie te dragen, maar gedetailleerde oogheelkundig onderzoek bleek accessoire wimpers in hem en zijn getroffen familieleden, waardoor de diagnose van lymfoedeem-distichiasis bevestigen. De auteurs merkten ook op dat ptosis is een variabele functie van de lymfoedeem-distichiasis syndroom, die zich in ongeveer 30% van de patiënten, en gesuggereerd dat lymfoedeem en ptosis alleen niet bestaan uit een duidelijk syndroom; in plaats daarvan, die patiënten waarschijnlijk ook distichiasis.

van een cohort van 288 patiënten met primair noncongenitaal lymfoedeem, van Steensel et al. (2009) rapporteerde 11 probands die heterozygoot waren voor mutaties in het foxc2 gen. Zeven van de probands had een positieve familiegeschiedenis voor lymfoedeem, maar familieleden waren niet beschikbaar voor studie. Alle 11 patiënten hadden veneuze insufficiëntie, wat het diepe systeem in 8 beïnvloedde. Slechts 2 patiënten werden gemeld te hebben distichiasis, maar de auteurs merkten op dat het een functie die vrij subtiel kan zijn en zou kunnen zijn gemist. Lymphoscintigrafie uitgevoerd bij 1 patiënt met een gain-of-function missense-mutatie (zie 602402.0016) vertoonde een minimale opname (0,5% rechts en 1.7% links), wat wijst op een gebrek aan transport dat overeenkomt met lymfatische hypoplasie.

De Niear et al. (2018) meldde een 3-generatie familie met lymfoedeem-distichiasis. De proband was een 4-jarige jongen die gepresenteerd met distichiasis en fotofobie, oog wrijven, en loensen, maar niet lymfoedeem vertonen. Onderzoek toonde aan dat de wimpers afkomstig waren van de meibomiaanse klieropeningen van alle 4 deksels. Familiegeschiedenis bleek dat de proband ‘ s moeder had distichiasis met het begin van lymfoedeem op de leeftijd 12 evenals ptosis en spataderen. Zijn grootmoeder van moeders kant werd ook gemeld te hebben gehad lymfoedeem, distichiasis, en spataderen. Bovendien, familie stamboom toonde een getroffen broer met distichiasis.

Mapping

In 3 families met lymfoedeem-distichiasis, Mangion et al. (1999) gevonden koppeling aan 16q24. 3. Latere analyse van de regio voor recombinanten plaatste de locus tussen D16S422 en D16S3074, een afstand van ongeveer 16 cM.

Erickson et al. (1995) beschreven neonataal lymfoedeem, vergelijkbaar met die gezien in Turner syndroom, geassocieerd met een Y;Translocatie bij een mannelijke zuigeling. Ze waren niet in staat om een kandidaat gen op de Y chromosoom om rekening te houden met de lymfoedeem en draaide hun aandacht op het breekpunt in chromosoom 16 op 16q24.3. Wanneer de lymfoedeem-distichiasis syndroom werd in kaart gebracht aan een 16-cM regio op distale chromosoom 16, zij vastgesteld dat het breekpunt in de Y; 16 translocatie was binnen deze regio en versmald de regio tot een 20-kb segment.

Moleculaire Genetica

In 2 families met autosomaal dominant lymfoedeem-distichiasis syndroom, Fang et al. (2000) geïdentificeerde heterozygote inactiverende mutaties in het foxc2 gen: een nonsense mutatie (602402.0001) en een frameshift mutatie (602402.0002).

bij aangetaste leden van de familie met lymfoedeem-distichiasis syndroom oorspronkelijk gemeld door Falls en Kertesz (1964), Erickson et al. (2001) identificeerde een heterozygote insertie/deletie mutatie in het FOXC2 gen (602402.0011), resulterend in voortijdige beëindiging. Erickson et al. (2001) beschreven truncerende mutaties in het foxc2 gen in 8 extra families met de aandoening.

In 6 getroffen leden verspreid over 3 generaties van een Duits-Ierse familie met lymfoedeem-distichiasis syndroom, Yildirim-Toruner et al. (2004) identificeerde een 1-bp insertie in het FOXC2 gen (602402.0010). De getroffen individuen in deze familie hadden ook nierziekte en diabetes mellitus.

Van Steensel et al. (2009) onderzocht een cohort van 288 patiënten met primaire noncongenital lymfoedeem voor mutaties in de FLT4 (136352), SOX18 (601618), en FOXC2 genen, en geïdentificeerd 4 mutaties in FLT4 (zie LMPHM1, 153100) en 11 in FOXC2. Geen van de FOXC2-varianten werd gevonden in 100 niet-verwante Nederlandse controles of in de dbsnp (build 130) database, en alle waren zeer geconserveerde residuen. Van vijf van de FOXC2 veranderingen werd voorspeld dat ze het eiwit zouden afkappen, en 6 waren missense mutaties. Twee van de missense mutaties bevonden zich binnen het DNA-bindingsdomein van het forkhead, met inbegrip van de eerder gemelde s125l-mutatie (602402.0012) en een r121c-substitutie (602402.0014), terwijl de overige 4 zich buiten het forkhead-domein voordeden (zie bijvoorbeeld 602402.0015 en 602402.0016). Functionele analyse in HeLa Ohio en COS-7 cellen toonde aan dat alle 4 foxc2 missense mutatie buiten het forkhead domein transcriptionele en transactivatie activiteit verhoogde, terwijl de missense mutaties binnen het forkhead domein verminderde activiteit vertoonden. Er werden geen genotype/fenotype correlaties waargenomen. De auteurs concludeerden dat gain-of-function mutaties in FOXC2 kan ook leiden tot lymfoedeem.

Michelini et al. (2012) gescreend de FLT4 en FOXC2 genen in een cohort van 46 Italiaanse probands met primaire lymfoedeem en geïdentificeerd FLT4 mutaties in 6 (13%) en FOXC2 mutaties in 6 (13%; zie bijvoorbeeld 602402.0017). Tavian et al. (2016) restudied de 6 Italiaanse probands met FOXC2-geassocieerd lymfoedeem, 4 van wie had distichiasis op spleet-lamp onderzoek. In overeenstemming met eerdere meldingen vertoonden de 3 patiënten met activerende mutaties lymfatische hypoplasie op scintigrafie, terwijl de 3 patiënten met inactiverende mutaties hyperplasie vertoonden, wat wijst op een genotype/fenotype correlatie. De auteurs stelden dat de associatie tussen FOXC2-functie en distichiasis minder duidelijk was: alle 3 patiënten met activerende mutaties hadden distichiasis, terwijl het aanwezig was bij slechts 1 van de 3 patiënten met inactiverende mutaties; zij suggereerden dat verdere studies nodig waren om deze correlaties op te helderen. Tavian et al. (2016) geconcludeerd dat ofwel volledig verlies of significante winst van FOXC2-functie kan leiden tot een verstoring van lymfatische vaatvorming resulteert in lymfoedeem.

in de proband uit een 3-generatie familie met lymfoedeem-distichiasis, de Niear et al. (2018) geïdentificeerd heterozygositeit voor een 2-bp insertie in het FOXC2 gen dat niet werd gevonden in zijn onaangetast broer. Mutatieanalyse van 4 andere aangetaste familieleden werd niet uitgevoerd.

diermodel

Kriederman et al. (2003) uitgevoerd dynamische lymfatische beeldvorming en immunohistochemisch onderzoek van lymfatische weefsels bij muizen heterozygote voor een gerichte verstoring van Foxc2. Volwassen heterozygote muizen vertoonden kenmerkend een gegeneraliseerde lymfevat en lymfeknoop hyperplasie en vertoonden zelden zwelling van de achterpoten. Retrograde lymfe stroom door blijkbaar incompetente interlymphangion kleppen in de mesenterische knooppunten, darmwand, en lever werd ook waargenomen. Bovendien vertoonden foxc2 heterozygote muizen gelijkmatig distichiasis. Kriederman et al. (2003) merkte op dat de craniofaciale, cardiovasculaire en skeletafwijkingen soms geassocieerd met lymfoedeem-distichiasis syndroom was eerder aangetoond dat volledig penetrant in homozygote Foxc2-null muizen (Iida et al., 1997; Winnier et al., 1997). Zij concludeerden dat Foxc2 haploinvoldoende muizen nabootsen nauw de kenmerkende lymfatische en oculaire fenotype van patiënten met lymfoedeem-distichiasis syndroom.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.