Low-Grade Serous Carcinoma of the Ovary

Introduction

het classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie voor ovariumkanker, gepubliceerd in 2014 door Kurman et al, elimineerde de oudere praktijk van het sorteren van sereuze tumoren op een continuüm (graad 1, 2, of 3) en differentieert in plaats daarvan laaggradige sereuze en hooggradige sereuze ovariumcarcinomen als twee verschillende ziekten. In het algemeen, worden de tumors eerder geclassificeerd als rang 1, en de meesten van die geclassificeerd als rang 2 volgens het oude systeem, nu geclassificeerd als laag-rang sereuze ovariale kanker (LGSOCs). Die tumoren eerder geclassificeerd als graad 3 worden nu beschouwd als hoogwaardig sereuze ovariale kanker (HGSOCs).

Lgsoc ‘ s omvatten 5% tot 10% van de sereuze ovariumcarcinomen en 6% tot 8% van alle ovariumcarcinomen. LGSOCs zijn goed gedifferentieerd en ontwikkelen zich door sereuze borderline precursor laesies, terwijl HGSOCs zijn slecht gedifferentieerd en hebben geen bekende precursor laesie in de eierstok; echter, onderzoek suggereert dat veel gevallen van HGSOC eigenlijk afkomstig zijn van sereuze tubale intra-epitheliale carcinomen gevonden in de eileider.

klinisch wordt LGSOC geassocieerd met een jongere leeftijd bij de diagnose (mediane leeftijd, 45-57 jaar), tragere groei en resistentie tegen chemotherapie. Immunohistochemical het bevlekken is nuttig in het onderscheiden tussen HGSOC en LGSOC, aangezien p53 veranderingen in lgsocs zeldzaam zijn maar in 96% van HGSOCs worden gevonden. Mutaties in KRAS komen zowel voor bij sereuze borderline ovariumcarcinomen als bij LGSOCs (35% -57% van de gevallen), maar zeldzaam bij hooggradige carcinomen, terwijl mutaties in BRAF overwegend voorkomen bij sereuze borderline ziekte en lgsocs in een vroeg stadium, maar zeldzaam bij gevorderde lgsocs en hooggradige carcinomen. Bovendien is het waarschijnlijker dat patiënten met LGSOC die een BRAF V600E-mutatie hebben, een betere prognose hebben dan patiënten zonder een dergelijke mutatie.

primaire behandeling

een patiënt kan worden gediagnosticeerd met een primaire LGSOC of kan lgsoc ontwikkelen na een voorafgaande diagnose van sereuze borderline ziekte (laag maligne potentieel). Recidieven waargenomen na een primaire diagnose van borderline ziekte zijn lgsocs 75% tot 80% van de tijd.

preoperatieve analyses omvatten serum CA-125-testen, computertomografie of magnetic resonance imaging van de buik of het bekken, en röntgenfoto ‘ s van de borst. Hoewel vruchtbaarheidsparende chirurgie geschikt is bij patiënten met een sereuze borderline ziekte die toekomstige vruchtbaarheid wensen, moeten patiënten met LGSOC een definitieve staging operatie ondergaan met volledige abdominale hysterectomie, bilaterale salpingo-ooforectomie, omentectomie, lymfeklierbeoordeling en resectie van alle macroscopische ziekte.

De meeste patiënten met lgsoc hebben een gevorderde ziekte. Ondanks slechte responspercentages op chemotherapie blijft de standaardzorg adjuvante chemotherapie na poging tot debulking om geen bruto residuele ziekte te bereiken. Gezien het gebrek aan gegevens die een regime tonen dat superieur is aan de standaardbehandeling, ga ik door met de behandeling van deze patiënten met chemotherapie en gebruik ik over het algemeen intraveneuze/intraperitoneale (IV/IP) chemotherapie bij patiënten met optimaal debulked stadium III eierstokkanker. Ik gebruik eenmaal per 3 weken carboplatine in combinatie met wekelijkse paclitaxel voor alle andere patiënten met stadium IC–IV en voor degenen die IP-chemotherapie niet kunnen of waarschijnlijk niet verdragen. Observatie alleen is voldoende voor die zeldzame patiënten met stadium IA of IB ziekte. Voor patiënten met bewijs van low-volume residuele ziekte na voltooiing van initiële chemotherapie, ben ik voorstander van een onderhoudsstrategie met een aromataseremmer zoals letrozol; dit is gebaseerd op een extrapolatie van de activiteit van hormonale therapieën in terugkerende ziekte, niet op prospectieve gegevens.

recidiverende ziekte

patiënten met LGSOC hebben een verlengde overleving (mediane totale overleving, 82-126 maanden) en worden vaak gedurende vele jaren behandeld met meerdere middelen voor recidiverende ziekte. Bij patiënten die adequaat zijn geselecteerd voor secundaire debulking-patiënten zonder ascites of carcinomatose, beperkte plaatsen van ziekte en langere progressievrije overleving (PFS)-is aangetoond dat secundaire cytoreductie tot geen bruto residuele ziekte resulteert in een totale overleving van 167,5 maanden in vergelijking met 88,9 maanden bij patiënten met een bruto residuele ziekte.

De responsratio ‘ s op chemotherapie waren in deze setting teleurstellend. Hoewel prospectieve gegevens ontbreken, rapporteerden Gershenson et al een studie met 59 patiënten die werden behandeld met in totaal 108 cytotoxische regimes, en vonden ze een responspercentage van 3,7% op chemotherapie. Ondanks de slechte resultaten gemeld, chemotherapie blijft een standaard van zorg voor de behandeling van terugkerende ziekte. Hormonale therapieën zijn ook geschikt voor gebruik in de recidiverende setting. Een andere retrospectieve studie uitgevoerd door Gershenson et al rapporteerde bij 64 patiënten die werden behandeld met hormonale therapie in het MD Anderson Cancer Center en bleek een objectief responspercentage van 9% en een stabiel ziektepercentage van 62% te hebben. In die studie, werd de radiografische Reactie door de Criteria van de Reactieevaluatie in stevige Tumors 1.1 gezien in patiënten die met anastrozol, letrozol, of tamoxifen worden behandeld. Het is niet duidelijk of de kleuringsresultaten van de oestrogeenreceptor/progesteronreceptor voorspellend zijn voor de respons op hormonale therapie. Gezien de over het algemeen slechte respons op cytotoxische chemotherapie, dienen kleuringsresultaten het gebruik van deze potentieel actieve en niet-toxische therapieën voor de behandeling van recidiverende ziekten niet uit te sluiten. Omdat LGSOC een hormoonresponsieve ziekte is, dient hormoonsubstitutietherapie bij deze patiënten te worden vermeden.

retrospectieve gegevens van zowel MD Anderson als het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) hebben veelbelovende responspercentages laten zien die geassocieerd zijn met het gebruik van het monoklonale antilichaam bevacizumab voor recidiverende LGSOC, met responspercentages voor bevacizumab in combinatie met chemotherapie die 40% bereikten. Daarom geef ik de voorkeur aan het gebruik van bevacizumab als enkelvoudig middel of in combinatie met paclitaxel, liposomale doxorubicine of topotecan (in bepaalde gevallen) voor de behandeling van terugkerende ziekten.

een Fase II-onderzoek met selumetinib, een orale small-molecule remmer van MEK1/2, heeft veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten met recidiverende LGSOC, met een objectief responspercentage van 15% (1 complete respons, 7 partiële responsen). Op basis van deze resultaten werden grotere studies gestart. De MILO-studie, een fase III-studie van MEK162 (binimetinib) versus de keuze van chemotherapie door artsen bij patiënten met recidiverende lgsoc, werd afgesloten in April 2016 na een geplande tussentijdse analyse en toonde aan dat de hazard ratio voor PFS de vooraf gedefinieerde futiliteitsgrens overschreed. Een afzonderlijke fase II / III-studie van de MEK-remmer trametinib vs. de keuze van artsen voor chemotherapie of hormonale therapie (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02101788) loopt nog. Ondanks deze tegenslagen hebben mek-remmers geresulteerd in buitengewone en aanhoudende resultaten bij bepaalde patiënten. In een onderzoek van MSKCC bij patiënten met LGSOC die een aanhoudende volledige respons op MEK-remming ondervonden, werden nieuwe veranderingen vastgesteld die de mitogen-geactiveerde proteïnekinaseroute beïnvloedden, waardoor deze patiënten mogelijk gevoelig werden voor MEK-remming. Momenteel, echter, is er geen duidelijk gedefinieerde biomarker voor gevoeligheid voor remming MEK binnen deze ziekte. In het eerder genoemde fase II – onderzoek naar selumetinib werd geen verband gevonden tussen de status van de BRAF-of KRAS-mutatie en de respons op de behandeling.

conclusies

LGSOC is een zeldzame, langzaam groeiende kanker die over het algemeen resistent is tegen cytotoxische chemotherapie. In de voorafgaande setting lijken de behandelingsaanbevelingen op die van HGSOC. In de recidiverende setting, het gebruik van hormonale therapieën; bevacizumab; en mogelijk kunnen gerichte therapieën zoals mek-remmers voordelen bieden ten opzichte van of in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Lopende studies proberen relevante biomarkers te identificeren die kunnen helpen bij het voorspellen van reacties op gerichte therapieën bij patiënten met LGSOC.

financiële informatie: de auteur heeft geen significant financieel belang of andere relatie met de fabrikanten van producten of dienstverleners die in dit artikel worden genoemd.

1. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, editors. WHO classificatie van tumoren van vrouwelijke voortplantingsorganen, 4e ed; 2014.

2. Plaxe SC. Epidemiologie van laaggradige sereuze eierstokkanker. Am J Verloskundige Gynaecol. 2008;198:459.e1-e8; discussie e8-e9.

3. Schmeler KM, Gershenson DM. Laaggradige sereuze eierstokkanker: een unieke ziekte. Curr Oncol Rapport 2008; 10: 519-23.

4. Zeppernick F, Meinhold-Heerlein I, Shih IeM. Voorlopers van eierstokkanker in de eileider: sereus tubaal intra-epitheliaal carcinoom — een update. J Obstet Gynaecol Res.2015;41:6-11.

5. Crispens MA, Bodurka D, Deavers M, et al. Respons en overleving bij patiënten met progressieve of recidiverende sereuze ovariumtumoren met een laag maligne potentieel. Verloskundige Gynaecol. 2002;99:3-10.

6. Gershenson DM, Sun CC, Bodurka D, et al. Recidiverend laaggradig sereus ovariumcarcinoom is relatief chemoresistent. Gynaecol Oncol. 2009;114:48-52.

7. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC, et al. Neoadjuvante chemotherapie voor laaggradig sereus carcinoom van de eierstok of buikvlies. Gynaecol Oncol. 2008;108:510-4.

8. Vang R, Shih IeM, Salani R, et al. Het onderverdelen van ovariaal en peritoneaal sereus carcinoom in matig gedifferentieerd en slecht gedifferentieerd heeft geen biologische geldigheid op basis van moleculair genetische en in vitro geneesmiddelresistentiegegevens. Ik Ben J Surg Pathol. 2008;32:1667-74.

9. Cancer Genome Atlas Research Network. Geïntegreerde genomische analyses van ovariumcarcinoom. Natuur. 2011;474:609-15.

10. Farley J, Brady WE, Vathipadiekal V, et al. Selumetinib bij vrouwen met recidiverend laaggradig sereus carcinoom van het ovarium of peritoneum: een open-label fase 2-onderzoek met één arm. Lancet Oncol. 2013;14:134-40.

11. Grisham RN, Iyer G, Garg K, et al. BRAF-mutatie is geassocieerd met een vroeg stadium van de ziekte en verbeterde uitkomst bij patiënten met laaggradige sereuze eierstokkanker. Kanker. 2013;119:548-54.

12. Singer G, Oldt R 3rd, Cohen Y, et al. Mutaties in BRAF en KRAS kenmerken de ontwikkeling van laaggradig ovariumsereus carcinoom.
J Natl Cancer Inst. 2003;95:484-6.

13. Grisham RN, Sylvester BE, Won H, et al. Extreme uitbijter analyse identificeert occulte mitogen-geactiveerde eiwit kinase pathway mutaties in patiënten met laaggradige sereuze ovariumkanker. J Clin Oncol. 2015;33:4099-105.

14. Gourley C, Farley J, Provencher DM, et al. Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review voor ovariële en primaire peritoneale laaggradige sereuze carcinomen. Int J Gynaecol Kanker. 2014; 24: S9-S13.

15. Bodurka DC, DEAVERS MT, Tian C, et al. Herclassificatie van sereus ovariumcarcinoom door een 2-tier systeem: een gynaecologische oncologie groep studie. Kanker. 2012;118:3087-94.

16. Gershenson DM, Sun CC, Lu KH, et al. Klinisch gedrag van Fase II-IV laaggradig sereus carcinoom van de eierstok. Verloskundige Gynaecol. 2006;108:361-8.

17. Crane EK, Sun CC, Ramirez PT, et al. De rol van secundaire cytoreductie bij laaggradige sereuze eierstokkanker of buikvlieskanker. Gynaecol Oncol. 2015;136:25-9.

18. Gershenson DM, Sun CC, Iyer RB, et al. Hormonale therapie voor recidiverend laaggradig sereus carcinoom van de eierstok of peritoneum. Gynaecol Oncol. 2012;125:661-6.

19. O ‘ Donnell RL, Clement KM, Edmondson RJ. Hormoonvervangingstherapie na behandeling van een gynaecologische maligniteit. Curr Opin Verloskundige Gynaecol. 2016;28:32-41.

20. Grisham RN, Iyer G, Sala E, et al. Bevacizumab vertoont activiteit bij patiënten met laaggradige sereuze ovariumkanker en primaire peritoneale kanker. Int J Gynaecol Kanker. 2014;24:1010-4.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.