hoog – Versus laag-dosis statine

artikel, zie p 1997

het feit dat de concentratie van low-density lipoproteïne (LDL) – cholesterol een risicofactor is voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) staat buiten kijf, met genetische studies die erop wijzen dat dit verband causaal is.1 Verder is er overtuigend bewijs dat behandelingen die de concentratie van LDL-cholesterol verlagen ook het risico op ASCVD verminderen.2 Dit bewijsmateriaal is robuust in zowel primaire als secundaire preventie, bij mannen en vrouwen, bij oudere en jongere mensen, bij mensen met en zonder diabetes mellitus, bij mensen met en zonder hypertensie, en bij mensen met hogere of lagere niveaus van baseline LDL—cholesterol-in feite, bij alle mensen (met de mogelijke uitzondering van die met terminale nierziekte) die risico lopen op een ASCVD-gebeurtenis.

Er zijn ook aanwijzingen bij mensen die met een statine worden behandeld dat een bijkomende verlaging van LDL–cholesterol, hetzij door gebruik van een hogere dosis van hetzelfde statine,3 door gebruik van een effectievere statine,4 of door toevoeging van een niet-statine LDL-cholesterolverlagend middel,5,6, resulteert in een verdere verlaging van het risico op een ASCVD-voorval. De meeste van deze meer versus minder LDL-cholesterolverlagende studies zijn uitgevoerd in witte populaties en hebben substantieel de richtlijnen van het lipidenbeheer in dergelijke populaties beà nvloed.

tot voor kort was er echter geen bewijs in Aziatische populaties van de klinische voordelen van het gebruik van hoge versus lage doses van een statine. Dit gebrek aan bewijs, gecombineerd met een bezorgdheid over mogelijke nadelige effecten van hoge doses statines in Aziaten, heeft geresulteerd in een terughoudendheid om hoge doses statines te gebruiken, zelfs in hoog risico Aziatische mensen.

maar er is nu overtuigend bewijs dat het klinische voordeel van het gebruik van een hoge versus een lage dosis van een statine die wordt waargenomen bij blanken ook duidelijk is bij Aziaten. Een klinische outcome trial uitgevoerd in Japan is voltooid (real-CAD trial ) en wordt gerapporteerd in deze kwestie.Er waren geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen bij het gebruik van een hogere dosis in vergelijking met een lagere dosis van een statine. Naast een grotere verlaging van LDL-cholesterol hadden degenen die de hogere dosis statine innamen ook een aanzienlijk lager risico op een ASCVD-voorval.Het REAL-CAD-onderzoek was een prospectief, multicenter onderzoek waarin >13 000 mensen met een hoog risico willekeurig werden toegewezen om pitavastatine te krijgen in een dosis van 1 mg / dag of 4 mg / dag.7 De studie had een open-label maar geblindeerd eindpunt ontwerp. De deelnemers hadden met stabiele coronaire hartziekte en een LDL-cholesterol concentratie <120 mg/dL na een run-in periode op pitavastatin in een dosis van 1 mg/d. Het primaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal herseninfarct hebben gehad, slikken of instabiele angina pectoris die een dringende hospitalisatie. De mediane follow-up was 3,9 jaar.

De prerandomisatie LDL-cholesterolconcentratie (na een inloopperiode met pitavastatine 1 mg/dag) was 88 mg/dL. Degenen die na willekeurige selectie de 4 mg/dag pitavastatine kregen toegewezen, bereikten een LDL-cholesterolgehalte dat 14,7 mg/dL lager was dan degenen die de 1 mg / dag-dosis bleven gebruiken. Degenen die de hoge dosis innamen in vergelijking met de lage dosis pitavastatine hadden een statistisch significant 19% lager risico op een primair eindpunt (4,3% versus 5,4%). Er waren ook significante afnames van overlijden ongeacht de oorzaak (19%), myocardinfarct (43%) en klinisch aangewezen coronaire revascularisatie (14%). Deze resultaten waren onafhankelijk van de uitgangswaarde van LDL-cholesterol. Het aantal ernstige bijwerkingen was laag in beide groepen.Er waren geen significante effecten van de dosis pitavastatine op ischemische of hemorragische beroerte, hoewel er een numerieke toename van 46% in hemorragische beroerte was (P=0,11). De afwezigheid van een effect op ischemische beroerte (83 versus 84) kan het relatief kleine aantal voorvallen hebben weerspiegeld en mag niet te veel worden geïnterpreteerd. Evenzo dient een numerieke (niet significante) toename van hemorragische beroerte in de groep met een hogere dosis pitavastatine (43 versus 30) met voorzichtigheid te worden bekeken vanwege het lage aantal voorvallen.

Deze resultaten van het REAL-CAD-onderzoek komen over het algemeen overeen met die uit onderzoeken bij witte populaties. De resultaten bieden robuuste ondersteuning voor het gebruik van statines met een hoge dosis bij mensen met een hoog risico in Azië.

Eén bevinding in het REAL-CAD-onderzoek verdient bijzondere nadruk. De groep die pitavastatine in een dosis van 4 mg/dag kreeg, had een significant lager risico op overlijden door alle oorzaken dan werd waargenomen in de groep die 1 mg/dag innam. er moet echter worden opgemerkt dat sterfte door cardiovasculaire oorzaken in REAL-CAD een minderheid is en dat niet alle doodsoorzaken in dit artikel zijn beschreven.

in REAL-CAD was er een afname van 19% van overlijden ongeacht de oorzaak (207 versus 260) bij degenen die 4 versus 1 mg pitavastatine per dag innamen (P=0,03). Dit contrasteert met de resultaten in proeven van meer versus minder LDL-cholesterolverlagend die in witte bevolking worden geleid (tabel). In het TNT-onderzoek (behandeling met nieuwe doelwitten) werden de effecten van atorvastatine met een dosis van 80 mg/dag of 10 mg/dag vergeleken. de concentratie van LDL-cholesterol was 24 mg/dL lager bij degenen die de hogere dosis atorvastatine gebruikten, en het risico op een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis was 22% lager (P<0.001). Maar er was geen significant effect op alle oorzaken van de dood.3 In het IDEAL-onderzoek (vroeg en laat met de dialyse beginnen) werd het effect van atorvastatine bij een dosis van 80 mg/dag vergeleken met het effect van simvastatine bij een dosis van 20 of 40 mg/dag. het LDL-cholesterolgehalte was 23 mg/dL lager bij degenen die atorvastatine gebruikten en hoewel het primaire eindpunt niet significant verlaagd was, was er een 13% significante afname van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen8 (P=0,02). Maar nogmaals, er was geen significant effect op alle oorzaken van de dood. In het PROVE-IT-onderzoek (pravastatine of atorvastatine evaluatie en Infectietherapie), uitgevoerd bij een populatie die een recent acuut coronair syndroom had gehad, werden de effecten van 80 mg/dag atorvastatine vergeleken met 40 mg/dag pravastatine. Het LDL-cholesterolgehalte was 33 mg/dL lager bij degenen die atorvastatine gebruikten en er was een verlaging van 16% (P=0,005) van het primaire eindpunt. Hoewel er een numerieke afname van 28% was in overlijden ongeacht de oorzaak, was dit niet statistisch significant (P=0,07).4 de verbetering-it-studie (verbeterde vermindering van de resultaten: Vytorin Efficacy International) de effecten van simvastatine alleen vergeleken met die van simvastatine plus ezetimibe. In vergelijking met de groep die uitsluitend simvastatine gebruikte, hadden degenen die simvastatine plus ezetimibe innamen een LDL-cholesterolgehalte van 16 mg/dL lager en een 6,4% (P=0,016) lager risico op een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis, maar er was geen significant effect op overlijden ongeacht de oorzaak.In de FOURIER-studie (verder onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met PCSK9-remming bij proefpersonen met een verhoogd risico) werden de effecten van statine alleen vergeleken met die van statine plus de PCSK9-remmer evolocumab (proproteïneconvertase subtilisine/kexin type 9). Bij degenen die evolocumab gebruikten, was het LDL-cholesterol 62 mg/dL lager en was het risico op een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis met 15% verminderd (P<0,001). Opnieuw, zoals in de andere proeven met blanken, was er geen significant effect op alle-oorzaak dood.6

tabel. Sterfgevallen in de Proeven van Meer Versus Minder LDL-Cholesterol Verlagen


Proef Therapie Follow-Up, y Gemiddelde LDL-C in Minder Agressief Arm, mg/dL Gemiddelde LDL-C Verlaging in de Agressieve Arm, rmg/dL Primaire eindpunt* in Agressief ten opzichte van Minder Agressieve Arm Nee. van de Sterfgevallen Sterfgevallen in Agressief ten opzichte van Minder Agressieve Arm
TNT Atorvastatine 80 mg versus 10 mg 4.9 101 24 -22%P<0.001 566 +1.0%P=0.92
IDEALE Atorvastatine 80 mg versus simvastatine 20-40 mg 4.8 104 23 -11%P=0,07 740 -2%P=0.81
te BEWIJZEN-HET Atorvastatine 80 mg versus pravastatine 40 mg 2 95 33 -16%P=0,005 240 -28%P=0.07
VERBETERING-IT Simvastatine versus simvastatine + ezetimibe 6 70 16 -6.4%P=0.016 2446 -1%P=0.78
FOURIER Statine vs statine + evolocumab 2.2 90 56 -15%P<0.001 870 +4.0%P=0.54
REAL-CAD Pitavastatin 4 mg versus 1 mg 3.9 88 15 -19%, P=0.01 467 -19%P=0.03

geeft coronaire hartziekten aan; LDL, lipoproteïne met lage dichtheid; LDL-C, cholesterol met lage dichtheid; en MI, myocardinfarct.

*primair eindpunt in de onderzoeken. TNT: overlijden door CHD, niet–fatale niet-procedure-gerelateerde myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand, of fatale of niet-fatale beroerte; ideaal: ernstige coronaire gebeurtenis, gedefinieerd als coronaire dood, bevestigde niet-fatale acute MI, of hartstilstand met reanimatie;: overlijden door welke oorzaak dan ook, myocardinfarct, gedocumenteerde instabiele angina die rehospitalisatie, revascularisatie vereist (uitgevoerd ten minste 30 dagen na Randomisatie), en beroerte; verbeter-IT: cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct, instabiele angina die rehospitalisatie vereist, coronaire revascularisatie (≥30 dagen na randomisatie), of niet-fatale beroerte; FOURIER: cardiovasculaire dood, myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina of coronaire revascularisatie; en REAL-CAD: cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale ischemische beroerte, of onstabiele angina die noodhospitalisatie vereisen.

Het is onzeker waarom overlijden door alle oorzaken significant was verminderd in REAL-CAD, maar niet in de onderzoeken die werden uitgevoerd bij blanke populaties. REAL-CAD had niet de langste follow-up (3,9 jaar versus 2-6 jaar in de onderzoeken bij blanken). REAL-CAD had niet het grootste verschil in LDL-cholesterolspiegels (15 mg/dL versus 16-62 mg/dL in de onderzoeken bij blanken). Noch waren er meer sterfgevallen in REAL-CAD (467 versus 240-2446 sterfgevallen in de proeven met blanken). Het is mogelijk dat de verklaring in de bestudeerde bevolking ligt, met Japanse mensen die een reactie op hoog-dosis statines hebben die van de reactie in blanken verschilt. Het is mogelijk dat pitavastatine Onbekende beschermende eigenschappen heeft die niet worden gedeeld door andere LDL-verlagende therapieën. Het is ook mogelijk dat andere therapieën met het potentieel om sterfte te verminderen verschillend worden gebruikt in hoog-risico Japanse en witte populaties.

ongeacht de verklaring, de bevindingen in REAL-CAD zijn robuust en Voegen grote sterkte toe aan een geval voor het gebruik van statines met hoge doses bij patiënten met een hoog risico, in Japanse en andere Aziatische populaties. De resultaten van REAL-CAD hebben implicaties buiten Azië en voegen sterke steun toe aan de huidige aanbevelingen in witte populaties voor het gebruik van hoge doses van een effectief statine in die met een hoog risico op het hebben van een ASCVD gebeurtenis.

Disclosures

Dr Barter ontving honoraria voor deelname aan adviesraden voor Pfizer, Merck, Amgen en Sanofi, en voor lezingen voor Pfizer en Sanofi.

voetnoten

http://circ.ahajournals.org

De meningen in dit artikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.Philip Barter, MBBS, PhD, FRACP, School of Medical Sciences, The University of New South Wales, NSW, Australia 2033. E-mail of

  • 1. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R; Guideline Development Group. Familiale hypercholesterolemie: samenvatting van NICE guidance.BMJ. 2008; 337:a1095.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech a, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. De effecten van het verlagen van LDL-cholesterol met statinetherapie bij mensen met een laag risico op vasculaire aandoeningen: meta-analyse van individuele gegevens uit 27 gerandomiseerde onderzoeken.Lancet. 2012; 380:581–590. doi: 10.1016/S0140-6736 (12)60367-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensieve lipidenverlaging met atorvastatine bij patiënten met een stabiele coronaire aandoening.N Engl J Med. 2005; 352:1425–1435. doi: 10.1056 / NEJMoa050461.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R,Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; pravastatine of atorvastatine evaluatie en infectie therapie-trombolyse bij myocardinfarct 22 onderzoekers. Intensieve versus matige lipidenverlaging met statines na acute coronaire syndromen.N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. doi: 10.1056 / NEJMoa040583.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White ja, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, de Ferrari GM, Ruzyllo W, de Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe toegevoegd aan statine therapie na acute coronaire syndromen.N Engl J Med. 2015; 372:2387–2397. doi: 10.1056 / NEJMoa1410489.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; Fourier Steering Committee and Investigators. Evolocumab en klinische resultaten bij patiënten met hart-en vaatziekten.N Engl J Med. 2017; 376:1713–1722. doi: 10.1056 / NEJMoa1615664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Taguchi Ik, Iimuro S, Iwata H, Takashima H, Abe M, Amiya E, Ogawa T, Ozaki Y, Sakuma Ik, Nakagawa Y, Hibi K, Hiro T, Fukumoto Y, Hokimoto S, Miyauchi K, Yamazaki T, Ito H, Otsuji Y, Kimura K, Takahashi J, Hirayama Een, Yokoi H, Kitagawa K, Urabe T, Okada Y, Terayama Y, Toyoda K, Nagao T, Matsumoto M, Ohashi Y, Kaneko T, Fujita R, Ohtsu H, Ogawa H, Daida H., Shimokawa H, Saito Y, Kimura T, Inoue T, Matsuzaki M, Nagai R. Hoge dosis versus lage dosis pitavastatin in Japanse patiënten met stabiele coronaire hartziekte (REAL-CAD): een gerandomiseerde superioriteit proef.Circulatie. 2018; 137:1997–2009. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.032615.LinkGoogle Scholar
  • 8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. Hoge dosis atorvastatine vs gebruikelijke dosis simvastatine voor secundaire preventie na myocardinfarct: de ideale studie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie.JAMA. 2005; 294:2437–2445. doi: 10.1001 / jama.294.19.2437.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.