Meny

EN ekte naiv oppfatning er AT BBB bare er en vegg. Det er en hel rekke fysiske egenskaper som gjør at fartøyene kan kontrollere hva som går mellom blodet og hjernen.- Richard Daneman
University Of California, San Diego

«det var veldig spennende,» sier radiologiforsker Nathan McDannold, som leder Terapeutisk Ultralydlaboratorium Ved Brigham And Women ‘ S Hospital I Boston og bidro til å utvikle teknikken som bruker mikrobobler og ultralyd for å forsiktig forstyrre blodårene. Leger er vanligvis avhengige av sirkulasjonssystemet for å bære et stoff fra tarmen eller et injeksjonssted til syke områder av kroppen, men når det gjelder hjernen og sentralnervesystemet (CNS), bytter vaskulaturen fra leveringsrute til sikkerhetssystem. BLODKARENE I CNS er ulikt de i hele resten av kroppen. Deres grunnleggende enheter-endotelceller – er utstyrt med en rekke unike egenskaper som hindrer passasje av mer enn 90 prosent av småmolekylære legemidler og nesten alle biologiske gjennom eller mellom cellene. Visse proteiner forsegler mellomrom mellom celler, for eksempel, og molekylære pumper ut uønskede molekyler som gjør veien inn i endotelceller før disse stoffene har en sjanse til å migrere gjennom blodkarcellene og inn i CNS.

Mer sikkerhet ligger like utenfor vaskulaturen. Som det er tilfelle for de fleste blodkar i hele kroppen, er endotelceller omgitt av et lag av ekstracellulære matriksproteiner og støttet av celler kalt pericytter, som styrer blodkarets utvikling. Men i CNS er tettheten av pericytter nesten 100 ganger høyere enn andre steder i kroppen. CNS endotelceller er ytterligere dekket av pseudopodene, eller falske føtter, av nevrale celler kalt astrocytter. Både pericytter og astrocytter gir en ekstra barriere og påvirker uttrykket av gener, som de som koder for komponenter i tette veikryss, som gjør CNS blodkar så selektive.den dagen På Sunnybrook hospital viste imidlertid den fokuserte ultralydteknikken seg vellykket i å bryte denne formidable barrieren. «Vi jobbet med dette i 15 år med dyreforsøk, og vi er på det punktet hvor det er klart å gå til klinikken,» sier McDannold.

PRØVEKJØRING: i 2015 gjennomgikk hjernesvulstpasient Bonny Hall (top) en eksperimentell prosedyre for å levere kjemoterapimedikamentet doxorubicin direkte til en svulst i hjernen hennes. Hjelmen rammer hodet levert ultralyd pulser til ni steder hjernen hennes, umiddelbart etter forskere (Yuexi Huang avbildet) injisert mikroskopiske luftbobler i en blodåre i hånden. Ved hjelp av gadolinium som markør viste DE resulterende MR-skanningene (her) at tilnærmingen var vellykket: ultralydet forårsaket at mikroboblene svingte, utvidet blodkarene nær Halls svulst og tillot kjemoterapi å krysse blodhjernebarrieren og komme inn i nevralvevet.DOUG NICHOLSON/SUNNYBROOK

Selv Om Halls prosedyre var en milepæl, og kunne bane vei for målrettet, ikke-invasiv medisinlevering til hjernen, var DET neppe første GANG BBB hadde blitt åpnet for medisinsk formål. I flere tiår har leger brukt hyperosmotiske løsninger som forårsaker at endotelceller krymper gjennom hjernens tilstøtende vaskulatur, åpner hull som gjør at medisiner kan passere gjennom. Prosedyrer som omgår BBB ved å injisere et stoff direkte i hjernevev eller i cerebrospinalvæske (CSF) ved hjelp av katetre, har også vært i bruk siden 1990 – tallet. men forskere som McDannold leter etter mindre invasive og mer presise måter å komme inn på. Noen ønsker å åpne BBB på bestemte steder og definerte tider for å behandle tilstander som hjernesvulster; andre tar sikte på å la det være intakt mens de leverer daglige behandlinger for sykdommer som Alzheimers. for å oppnå disse målene utvikler forskerne et mangfoldig sett med strategier, hver designet for å omgå eller utnytte de unike egenskapene som gir BBB sin styrke og selektivitet.

Snike forbi vaktene

for å designe måter å bryte BBB, må forskerne først forstå det. Biomedisinsk ingeniør Peter Searson har tilbrakt tiår omhyggelig anskaffe de nødvendige teknologier og metoder for å reversere-ingeniør en tredimensjonal faksimile av den menneskelige BBB, komplett med væskestrøm for å representere skjærkraft levert av blod. Han og hans team Ved Johns Hopkins University har gradvis økt modellens kompleksitet, først utlede de nødvendige celletyper fra humane induserte pluripotente stamceller, og deretter bestemme de mest hensiktsmessige cellekulturforholdene for å oppnå de ønskede fenotypene. I 2015, for eksempel, de endelig utarbeidet en måte å kultur menneskelige astrocytter i en 3-D gel matrise uten å aktivere cellenes stressrespons, noe som ville endre uttrykket av visse gener i astrocytter og ANDRE BBB celletyper.1 det neste trinnet er å kultur stressfrie astrocytter og pericytter sammen.

Se «Design In Vitro-Modeller Av Blod-Hjernebarrieren»

» Vi er omtrent på det punktet nå hvor Vi kan begynne å kombinere alt vi har lært,» Sier Searson. Likevel tror han ikke at denne komplekse modellen vil være komplett i minst et tiår eller to. DET er fordi BBB er mer enn bare et par ekstra lag rundt blodårene.»EN ekte naiv oppfatning er AT BBB bare er en vegg,» er Enig I Richard Daneman, en nevroforsker ved University Of California, San Diego. «Det er en hel rekke fysiske egenskaper som gjør at fartøyene kan kontrollere hva som går mellom blodet og hjernen.»En av de mest fremtredende av disse egenskapene er tilstedeværelsen av tette veikryss, proteinstrukturer som knytter opp membranene til nærliggende endotelceller nær deres blodvendte eller luminale ender. I de fleste områder av kroppen når næringsstoffer organer ved å glide mellom blodkarets endotelceller. Tette veikryss i hjernens vaskulatur begrenser strømmen av molekyler fra blodet til CNS. «Selv vannmolekyler kan ikke gjøre det gjennom disse sprekker,» sier Ronald Cannon, en molekylærbiolog Ved National Cancer Institute.

EN FORMIDABEL BARRIERE: blod-hjernebarrieren (BBB) er en samling spesialiserte celler og proteiner som styrer bevegelsen av molekyler fra blodet til sentralnervesystemet (CNS). Blodkarets ENDOTELCELLER i BBB sementeres sammen av proteinstrukturer som kalles tette veikryss (1), og forhindrer diffusjon av de fleste molekyler mellom celler. BBB endotelceller viser transportører (2), reseptorer (3) og kanaler (4) som letter selektiv transport av viktige næringsstoffer inn I CNS. De har også effluxpumper, Som P-glykoprotein, som utviser de fleste små, amfifile molekyler som er oppløselige i blodet og i celle lipidmembraner (5). Pericytter og astrocyt pseudopoder tjener som en ekstra fysisk barriere mellom blodkaret og hjernevæv, og støtter uttrykket av endotelcellegener som kreves for å opprettholde BBB.
Se full infographic: WEB / PDF© 2017, LISA CLARKTight veikryss synes å være der ultralyd og mikrobobler fungerer sin magi. I 2008 Viste Sunnybrook biofysiker Kullervo Hynynen og hans kolleger hos rotter at i nærvær av mikrobobler fokuserte ultralydbølger ikke bare økte lekkasjen i hjerneskip i opptil fire timer, men reduserte også overflod av de tette kryssproteinene occludin, claudin-5 og zona occluding (ZO)-1. Som et resultat, et stort molekyl kalt pepperrot peroxidase, som vanligvis ikke kan komme forbi BBB, begynte å skli i mellom blodkar endotelceller og inn i rottenes hjerner.2 McDannold, Som var kandidatstudent i hynynens laboratorium På Brigham Og Women ‘ S Hospital på 1990-tallet, sier at det fortsatt er mye arbeid å gjøre for å forstå mekanismene bak den fokuserte ultralydprosedyren—og å demonstrere sin sikkerhet-men konseptet har kommet langt. «Ideen om å bruke ultralyd for å forstyrre BBB går tilbake til 1960-tallet,» sier han. «På den tiden ville det enten være forbundet med skade i hjernen, eller det ville ikke være reproduserbart.»Han og Hynynen brukte flere år på å prøve å bruke fokusert ultralyd på en trygg og kontrollert måte, men de fortsatte å løpe inn i problemet med å skade vevet med varme produsert av lydbølgene. Så i 2001 hadde de ideen om å prøve mikrobobler, kommersielt tilgjengelig som et verktøy for å lyse opp blodkar i MR-bilder. «For å være ærlig, det første eksperimentet vi gjorde, forårsaket vi massiv skade i hjernen,» Sier McDannold om sine første tester på kaniner. «Det var da vi innså at disse boblene virkelig fokuserer effekten av ultralydet rett på fartøyets vegger,» slik at forskerne dramatisk kan redusere ultralydets akustiske kraft mens DE fortsatt oppnår BBB-bruddet.3

siden Da Har Både McDannold og Hynynen fortsatt å forfine prosedyren i dyremodeller og detaljere mekanismene. I en studie publisert i fjor brukte Mcdannolds team fokusert ultralyd kombinert med mikrobobler for å levere ANTI-HER2-antistoffer mot hjernen til 10 rotter med brystkrefttumorer som hadde metastasert til orgelet.4 antistoffet reduserte hjernesvulstveksten hos fire av rottene som fikk ultralydbehandlingen. «Vi så ikke i det hele tatt uten ultralydet,» sier McDannold.

BBB-MODELLER: ET mål med feltet er å rekapitulere blod-hjernebarrieren (BBB) in vitro for bedre å studere dens egenskaper og måter å komme forbi den. I en tilnærming har forskere dannet blodkar fra stamcelleavledede hjernemikrovaskulære endotelceller (over: tette veikryss, rød; kjerner, blå). I mellomtiden skaper andre forskere sfæroider (under) som etterligner NOEN AV BBBS struktur og funksjon. I den venstre sfæroiden som er avbildet her, sender effluxpumper (grønn) aktivt molekyler tilbake til miljøet. I midten og langt til høyre sfæroider hindrer tette veikryss (grønn) makromolekyler i å komme inn i utgangspunktet. (Kjerner, blå; endotelceller, rød) BILDE TATT av MORIAH KATT BILDE GJENGITT MED TILLATELSE FRA NAT COMMUN, 8: 15623, 2017.hynynens gruppe brukte også metoden i en Musemodell Av Alzheimers sykdom og viste at bare å åpne BBB i hippocampus var nok til å redusere amyloid-β plakknivåer og forbedre dyrets romlige minne.5 De fant at åpning av barrieren tillater endogene anti-amyloid-β antistoffer i hjernen, noe som fører astrocytter og microglia til å gobble opp mer av det giftige proteinet.6

teknikken blir også testet på mennesker. I Tillegg til En Fase 1 hjernekreftforsøk ved Hjelp Av Bonny Halls behandling som begynte i 2015, begynte Forskere ved Sunnybrook i År å teste sikkerheten ved å bruke fokusert ultralyd for å åpne BBB i frontallobene hos Pasienter med Alzheimers sykdom. I mellomtiden Utvikler McDannold, Hynynen og andre måter å overvåke lydbølger som spretter av mikroboblene og justerer ultralydskraften midtbehandling for å forhindre skade på blodkar. Så langt Har hynynens team vist at de kan gjøre dette i gnagermodeller og rhesusmakaker. Hvis teknikken kan bevises trygg for mennesker, spesielt når Den brukes flere ganger, Sier McDannold, Det er en lang liste over forhold som kan ha nytte av slik behandling. «Hvis du visste nøyaktig hvor du ønsket å gå i hjernen, kunne vi lede dem, men det er langt unna.»

Over, under, rundt og gjennom

for nå er mikroboble-og-ultralydmetoden ganske enkelt for risikabelt for de fleste pasienter. «Hjernen har BBB der spesielt for å beskytte den mot utenlandske forbindelser—det er en forsvarsmekanisme,» sier Choi-Fong Cho, en nevroforsker Ved Brigham And Women ‘ S Hospital. FOR ikke-dødelige sykdommer, «vi ønsker å holde BBB intakt mens vi leverer våre stoffer, slik at vi ikke risikerer å påvirke hjernen på andre måter.»

Heldigvis kan mange nøye utformede små stoffer krysse BBB uten forstyrrelser. «Når du tenker på hvordan du får et molekyl over, må du tenke på endogene egenskaper,» sier Daneman. Tross alt sier han, «målet er ikke å holde molekyler ut AV CNS,» men å regulere hvilke som får lov til å passere og når. Hvis et molekyl er løselig i både blod og lipider, kan det for eksempel oppløses i en celles lipidmembran og jobbe seg gjennom cellen og ut på den andre siden for å nå hjernen. Molekyler som oksygen, alkohol og de fleste anestetika gjør dette hele tiden, som gjør nesten alle nåværende CNS-stoffer. Det er mange måter å tinker med et stoffs ladning og lipofilitet, men suksessen til slik skreddersy er hit-or-miss avhengig av forbindelsen, sier Cho. «Det er ingen hemmelig oppskrift for å lage noe som krysser BBB.»

Forskere har brukt tiår omhyggelig anskaffe de nødvendige teknologier og metoder for å reversere-konstruere en tredimensjonal faksimile av den menneskelige BBB.

Selskaper stole på screening narkotika in vitro, ofte ved hjelp av en hund nyre celle linje fordi, SOM BBB, nyreceller uttrykke trange veikryss. Forskere kan også få endotelceller fra menneskelig hjernevev fjernet under operasjonen, men når de dyrkes alene, mister disse cellene raskt sin identitet og slutter å uttrykke stramme veikryss. Å anerkjenne et behov for en enkel og nøyaktig screeningplattform, Har Cho og hennes kolleger utviklet en sfæroidmodell som gjør det mulig for endotelceller, pericytter og astrocytter å samhandle i en 3-D-matrise, og forhindrer endotelceller i å miste sin identitet. Cellene har en tendens til å samle seg selv slik at astrocytene er i midten av hver sfære, med pericytter på utsiden og endotelceller i mellom.7 Selv om lagdeling er forskjellig fra det som er sett in vivo, spheroids trofast rekapitulere NOEN BBB funksjoner. Chos team viste at mens sfæroidene la karbondioksid, oksygen og alkohol inn i sine sentre, utelukker de et sukkermolekyl kalt dextran, akkurat som DET FORVENTES AV BBB.Det Er Viktig at endotelceller i sfæroidene produserer tette koblingsproteiner, to membranreseptorer som er karakteristiske FOR BBB, og en funksjonell effluxpumpe kalt permeabilitetsglykoprotein (P-gp). Ekspresjon Av P-gp er en nyttig funksjon fordi små molekyler som bryter en kunstig BBB ofte mislykkes elendig i dyremodeller, hvor pumpen spytter dem rett tilbake i blodkaret. P-gp ER den vanligste AV BBB efflux pumper, som samlet binder og eksporterer 60 prosent til 70 prosent av småmolekylære legemidler. «Det er et stort problem,» sier Cannon. «Det er en av grunnene til at narkotika ikke gjør det til markedet.»

I en studie publisert i April rapporterte Cannon og hans kolleger at de midlertidig kunne hemme P-gps aktivitet.8 Ved hjelp av kapillærer kuttet ut av rottehjerner, testet de midler for deres evne til å øke Eller redusere p-gps aktivitet, og fant at et fosfolipid kalt lysofosfatidinsyre (LPA) og antidepressiv amitriptylin sammen kan redusere P-gps evne til å pumpe et fluorescerende substrat inn i kapillærens indre. Effekten skjedde i løpet av minutter etter eksponering for narkotika, og forsvant nesten like fort når narkotika ble fjernet. «Den reversibiliteten er viktig,» sier Cannon, slik AT BBB kan gjenoppta sin normale funksjon etter at stoffet er tillatt i hjernen.Cannons team testet BÅDE LPA og amitriptylin på hjernekapillærene fra en rottemodell av amyotrofisk lateral sklerose (ALS), hvor P-gp-uttrykket økes, og fant at injeksjon av stoffene i dyrets karotisarterier økte mengden substrat som gjorde det over BBB og inn i hjernen, noe som indikerer at behandlingen reduserte pumpens aktivitet. Cannon sier han håper andre kunne gjøre bruk av egenskapene til disse forbindelsene for å revidere legemidler som krysser BBB, men har blitt skrinlagt fordi De umiddelbart blir fjernet fra hjernen av P-gp. Brukt klinisk, kan legemidler som avbryter efflux pumpe aktivitet være nyttig i å få narkotika inn i hjernen uten risiko for å forstyrre INTEGRITETEN TIL BBB.

OMGÅ BBB: Å Designe narkotika for å nå CNS krever litt kreativitet hos forskere. Tilnærmingene varierer fra å forstyrre BBBS stramme veikryss med ultralydbølger og mikrobobler for å kapre barrierens egne transportsystemer. Hver teknikk kommer med sine fordeler og ulemper, noe som gjør det passende for noen pasienter eller narkotika typer, men ikke andre.
SE hele infografikken: WEB / PDF© 2017, LISA CLARK

Trojanske hester

MANGE AV BBBS spesialiserte funksjoner er ikke laget for å holde molekyler ute, men for å bringe dem inn i CNS. Hjernen trenger sukker, visse aminosyrer og elektrolytter, sier Cannon, «og vi har transportsystemer satt opp for det.»SPESIELT HAR BBB endotelceller kanaler, proteintransportører og reseptorer som chaperonn næringsstoffer rett gjennom endotelceller, som alle tillater passasje av vitale molekyler som ioner, sukker og aminosyrer i CNS. I noen tilfeller kan en terapi være et naturlig substrat for en av disse transportørene—det er tilfellet For Parkinsons legemiddel L-dopa, en aminosyre som bruker den store nøytrale aminosyretransportøren type 1 for å komme inn i hjernen, hvor den omdannes til dopamin. Men i teorien kan forskere kle opp noe stoff for å bli anerkjent av en transportør eller reseptor for å lure hjernen til å ta den opp.For eksempel er det mulig å dekorere nanopartikkelbaserte stoffer med en transportørs naturlige substrat. Et Selskap i Nederland kalt 2-BBB Medisiner utviklet en teknikk som inkorporerer antioksidant glutation i en liposommembran, slik at liposomet og dets medikamentfrakt kan tas inn i endotelceller gjennom en glutationtransportør. Ved å bruke disse glutation-spiked liposomene til å encase doxorubicin, fikk forskerne nesten fem ganger mer av det kjemoterapeutiske legemidlet i hjernen til behandlede rotter9 og teknikken begrenset hjernesvulstvekst hos mus.10 selskapet tester nå liposomene hos personer med hjernesvulster og som et middel til å levere et steroid over BBB hos personer med multippel sklerose og andre inflammatoriske CNS-sykdommer.

Se «Penetrerer Hjernen»

Andre farmasøytiske selskaper prøver å feste terapeutiske forbindelser til reseptorer som aktivt bærer last inn, over og ut av celler gjennom en prosess som kalles transcytose, slik at stoffene kan «piggyback» seg inn I CNS. Et populært mål for denne tilnærmingen, transferrinreseptoren, bringer jern inn I CNS ved å transportere jernens bærerprotein, transferrin. I stedet for å etterligne jern eller transferrin, som ville kaste av cellens jernhomeostase, har mange forskningsgrupper vendt seg til antistoffer som glom på reseptoren utenfor transferrinbindende lomme. Noen av antistoffene tote langs et stoff, mens i andre tilfeller antistoffet selv er stoffet, designet for å binde både transferrinreseptoren og et sykdomsmål. Et team Hos Genentech har for eksempel testet et antistoff som binder transferrinreseptoren og β-secretase, et enzym som spalter en amyloid-β forløper. Antistoffet akkumulert i hjernen til cynomolgusaper og reduserte amyloid-β nivåer i DYRS CSF og hjernevev.11

Northwestern University kjemiker Chad Mirkin tar en helt ny rute inn i hjernen. For tjue år siden utviklet mirkins team en unik klasse av genterapimedisiner kalt sfæriske nukleinsyrer( SNAs), som består av tett pakket DNA ELLER RNA arrangert på overflatene av gull nanopartikler. Mirkin sier at da teamet hans begynte å injisere SNAs i mus, innså de at partiklene raskt spredte seg gjennom hele kroppen, inkludert hjernen. «Vi har det omvendte problemet som alle andre har,» sier han. «De går overalt.»

i noen sykdommer vil du kanskje ha stoffet overalt; i andre vil du kanskje ha det spesielt lokalisert til bestemte hjernegrupper.—Richard Daneman
University Of California, San Diego

i en studie publisert i 2013, viste hans gruppe at i mus med hjernesvulster SNAs krysset BBB og akkumulert i kreftvevet, hvor de leverte siRNAs for å slå ned uttrykk for onkogen Bcl2L12.12 nå, bare fire år senere, kliniske forskere Ved Northwestern samarbeider Med National Cancer Institute for å teste denne tilnærmingen hos mennesker med kreft.glioblastom. Tilbake i laboratoriet fant mirkins team at cellekulturer av astrocytter internaliserer SNAs ved hjelp av en gruppe reseptorer kalt scavenger reseptorer som binder seg til en rekke ligander med repeterende mønstre, men han sier at de ikke har avdekket den nøyaktige ruten som partiklene tar gjennom BBB.Som en annen strategi for å snike narkotika inn i hjernen, utnytter noen forskere en klasse virus som naturlig trenger INN I BBB. I 2009 Rapporterte Brian Kaspar, som studerer genterapi Ved Ohio State University, og kollegaer at en stamme av adeno-assosiert virus kalt AAV9 de injiserte i blodstrømmene av mus krysset BBB og nådde dyrets ryggledninger, som akkumuleres i motorneuronene til nyfødte og astrocytter av voksne.13 «Vi vet ikke nøyaktig hvilken reseptor det binder seg til å krysse,» sier Harvard Medical School mikrobiolog Casey Maguire. «Men vi vet at det går over av transcytose .»SOM et resultat KAN AAV9 komme gjennom dyrkede BBB endotelceller uten å forstyrre cellens karakteristiske trekk, som stramme veikryss, Viste Maguires gruppe nylig.14

studien i 2009 ansporet mange andre forskere til å begynne å bruke AAVs for å krysse BBB, og Kaspar, i tillegg til sin stilling Ved Ohio State, tjener nå som chief scientific officer of AveXis, et selskap som lanserte I 2010 for å utvikle bruken AV AAV9 for å levere SMN-genet til motorneuronene til barn med spinal muskelatrofi type 1. Tidligere i år utgav AveXis resultatene av en pågående Fase 1-studie, som viste at de fleste av de 15 barna i forsøket når motoriske milepæler—som å sitte uten hjelp—at pasienter med spinal muskelatrofi type 1 vanligvis ikke når.Bra som disse resultatene er, Sier Maguire, peker bevisene nå på andre virus som bedre legemiddelleveringsbiler for å krysse BBB, i hvert fall i musemodeller. «Det som kommer ut av rørledningen gjør NÅ AT AAV9 ikke ser effektivt ut,» sier han. Spesielt utvikler forskere virus med kvaliteter som gjør dem ideelle for å utløse opptaket i hjernen. De gjør dette ved å injisere et virus i dyr, isolere hva viruset kommer inn i hjernen, og deretter gjenta prosessen igjen og igjen. Nylig isolerte Et team ledet Av Viviana Gradinaru Ved Caltech en stamme AV AAV9 som nådde hjernen og ryggmargen vev av mus 40 ganger mer effektivt enn den opprinnelige versjonen av viruset.15

Andre grupper bruker immunceller som naturlig krysser BBB under betennelse. For eksempel konstruerte et team av forskere fra MIT og University Of North Carolina I Chapel Hill nylig kjerne-størrelse polymer «ryggsekker», som de festet via antistoffer mot musmakrofager før de injiserte cellene i blodstrømmene til mus med hjernebetennelse.16 makrofagene ble tiltrukket av det inflammatoriske miljøet i hjernen og brakt sammen ryggsekkene. Forskerne beskrev også proof-of-concept-studier i cellekulturer som viste at ryggsekkene kunne konstrueres for å bære og frigjøre et antioksidantenzym, noe som tyder på at tilnærmingen potensielt kunne brukes til å levere proteinbehandling til hjernen.

Se » Usannsynlige Allierte «

Så Om det bruker immunceller, virus eller nanopartikler som er belagt med naturlige substrater AV BBB-transportører eller reseptorer, kan narkotika være i stand til å snike seg forbi den formidable barrieren uten å forstyrre sin normale funksjon. Slike tilnærminger kan være nøkkelen til å levere terapier til hjernen uten sikkerhetsproblemer forbundet med mer invasive eller skadelige teknikker, men de kommer med avviket for å miste evnen til å målrette medisiner til presise steder. «I noen sykdommer vil du kanskje ha stoffet overalt; i andre vil du kanskje ha det spesielt lokalisert til bestemte hjernegrupper,» Sier Daneman. Han legger til at det fortsatt er mye arbeid å gjøre for å avgjøre hvor mye stoff hver teknikk kan komme inn I CNS og hvor lenge forskjellige behandlinger vil vare. «Alle disse tingene vil avgjore om en strategi vil fungere.»

LEDETRÅDER fra SYKDOM

TESTING AV SFÆROID: Høye nivåer AV ET BBB-penetrerende molekyl (rødt) går inn i sfæroid, mens et ikke-penetrerende molekyl (hvitt) forblir for det meste utenfor sfærene. BILDE AV CHOI-FONG Choi mange tilfeller, forskere prøver å levere narkotika til hjernen står overfor en intakt BBB, men noen ganger selve tilstanden som behandles har allerede kompromittert barrieren. «I løpet av de siste 10 årene har det blitt klart at nesten alle sykdommer I CNS er forbundet med forstyrrelse eller dysfunksjon AV BBB,» sier Peter Searson Fra Johns Hopkins University. I hvilken grad BBB-lekkasje i sykdom hjelper medisiner til å komme inn i hjernen, er variabel og diskutabel, men den har allerede åpnet dører for potensielle måter å forstyrre barrieren med vilje.i juli publiserte for eksempel et internasjonalt team av forskere en studie på en type antistoff, isolert fra cerebrospinalvæsken hos pasienter med en optisk nervebetennelse, som gjorde dyrkede BBB endotelceller mer permeable for sukker dextran. I mus som mottar injeksjoner av antistoffet, endte proteiner som normalt sekvestreres til blodet i hjernevæv, noe som tyder på at slike antistoffer kunne hjelpe til med levering av legemidler til CNS. (Sci Transl Med, 9: eaai9111, 2017).Searson sier at hans endelige mål er å bygge BBB-modeller ved hjelp av induserte pluripotente celler fra syke individer for å forstå hvordan ulike nevrologiske forhold kompromitterer barrieren og hvordan den kan repareres. Hver dag kommer det målet nærmere som forskere forstår mer om de intricacies som definerer BBB-intricacies Som Searsons team forsøker å etterligne i cellekultur. Det er en utfordring, men han gir ikke opp når som helst snart. «Det er det jeg liker å fortelle elevene mine: hvis det var enkelt, ville noen andre allerede ha gjort det,» sier han.

Amanda B. Keener er en freelance vitenskap skriving bor I Denver, Colorado.

  1. A. L. Placone et al., «Menneskelige astrocytter utvikler fysiologisk morfologi og forblir hvilende i en ny 3d-matrise,» Biomaterialer, 42:134-43, 2015.
  2. N. Sheikov et al., «Effekt av fokusert ultralyd påført med et ultralydkontrastmiddel på den stramme kryssintegriteten til hjernens mikrovaskulære endotel,» Ultralyd Med Biol, 34:1093-104, 2008.
  3. K. Hynynen et al., «Ikke-invasiv MR-bildebehandling-guidet fokalåpning av blod-hjernebarrieren hos kaniner,» Radiologi, 220:640-46, 2001.
  4. T. Kobus et al., «Veksthemming i en hjernemetastasemodell ved antistofflevering ved hjelp av fokusert ultralydmediert blod-hjernebarriereforstyrrelse,» J Control Release, 238:281-88, 2016.
  5. A. Burgess et al., «Alzheimers sykdom i en musemodell: MR imaging-guidet fokusert ultralyd rettet mot hippocampus åpner blod-hjernebarrieren og forbedrer patologiske abnormiteter og oppførsel,» Radiologi, 273:736-45, 2014.
  6. J. F. Jordã et al., «Amyloid-β plakkreduksjon, endogen antistofflevering og glialaktivering ved hjernemålrettet, transkraniell fokusert ultralyd,» Exp Neurol, 248:16-29, 2013.
  7. C.-F. Cho et al., «Blod-hjerne-barriere sfæroider som en in vitro screening plattform for hjerne-penetrerende midler,» Nat Commun, doi:10.1038/ncomms15623, 2017.
  8. D. B. Banks et al., «Lysofosfatidinsyre og amitriptylin signal GJENNOM LPA1R for å redusere p-glykoproteintransport ved blod-hjernebarrieren,» J Cereb Blodstrømmetab, 1:271678×17705786, 2017.
  9. T. Birngruber et al., «Forbedret doksorubicin levering til hjernen administrert gjennom glutation Pegylert liposomal doksorubicin (2B3-101) sammenlignet med generisk Caelyx,/Doxil—en cerebral open flow microperfusion pilotstudie,» J Pharm Sci, 103:1945-48, 2014.
  10. P. J. Gaillard et al., «Farmakokinetikk, hjernelevering og effekt i hjernesvulstbærende mus av glutation pegylert liposomal doksorubicin (2b3-101),» PLOS ONE, 9: e82331, 2014.
  11. Y. J. Yu et al.,» Terapeutiske bispesifikke antistoffer krysser blod-hjernebarrieren i ikke-menneskelige primater, » Sci Transl med, 6:261ra154, 2014.
  12. S.A. Jensen et al., «Sfærisk nukleinsyre nanopartikkel konjugater som En RNAi-basert terapi for glioblastom,» Sci Transl med, 5:209ra152, 2013.
  13. K. D. Foust et al., «Intravaskulær AAV9 målretter fortrinnsvis neonatale nevroner og voksne astrocytter,» Nat Biotechnol, 27:59-65, 2009.
  14. S. F. Merkel et al., «Handel med adeno-assosierte virusvektorer over en modell av blod-hjernebarrieren; en komparativ studie av transcytose og transduksjon ved bruk av primære menneskelige hjerneendotelceller,» J Neurochem, 140:216-30, 2017.
  15. B. E. Deverman et al., «Cre-avhengig utvalg gir AAV-varianter for utbredt genoverføring til den voksne hjernen,» Nat Biotechnol, 34:204-09, 2016.
  16. N. L. Klyachko et al., «Makrofager med cellulære ryggsekker for målrettet legemiddellevering til hjernen,» Biomaterialer, 140:79-87, 2017.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.