Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. Med HENSYN TIL UDP-glukuronosyltransferase (UGT) enzymer, har legemiddelmetabolismen hovedsakelig konsentrert seg om deres hemmende effekter med lite kjent om azoler som substrater for Ugt. N-Glukuronidmetabolitter av imidazolmykemidler, tiokonazol og croconazol, er rapportert, men Det er for tiden ingen rapporter Om N-glukuronidering av triazolmykemidler. I denne studien ble bevis for glukuronidering av azolholdige forbindelser studert i humane levermikrosomer (HLM). Når en glukuronidmetabolitt ble identifisert, ble azoler inkubert i 12 rekombinante ugt (rUGT) enzymer, og enzymkinetikk ble bestemt FOR UGT med den mest intense glukuronidtoppen. Seks imidazolmykemidler, tre triazoler og benzodiazepinalprazolam (triazol) ble evaluert i denne studien. Alle undersøkte forbindelser ble identifisert som substrater AV UGT. UGT1A4 var hovedenzymet involvert i metabolismen av alle forbindelser unntatt flukonazol, som hovedsakelig ble metabolisert AV UGT2B7, og som sannsynligvis medierte O-glukuronidmetabolismen. UGT1A3 ble også funnet å være involvert i metabolismen av alle imidazoler, men ikke triazoler. I både hlm–og rUGT Km-verdiene var lavere for imidazoler (14.8-144 µ) enn for triazoler (158-3037 µ), med unntak av itrakonazol (8.4 µ). Alle imidazolene som ble studert hemmet sin egen metabolisme ved høye substratkonsentrasjoner. NÅR det gjelder UGT1A4 metabolisme, viste itrakonazol kinetiske egenskaper som er karakteristiske for imidazol i stedet for triazolfungicider. Denne oppførselen tilskrives de fysisk-kjemiske egenskapene til itrakonazol som ligner på imidazoler når det gjelder clogP.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.