Low-Grade Serózní Karcinom Ovaria

Úvod

Světová Zdravotnická Organizace systém klasifikace rakoviny vaječníků, zveřejněné v roce 2014 Kurman et al, odstraněny starší praxi třídění serózní nádory na kontinuu (stupeň 1, 2, nebo 3) a místo toho se rozlišuje low-grade serózní a high-grade serózní ovariální rakoviny jako dvě odlišné nemoci. Obecně platí, že nádory dříve klasifikované jako stupeň 1 a většina z nich klasifikovaných jako stupeň 2 podle starého systému jsou nyní klasifikovány jako nekvalitní serózní rakoviny vaječníků (LGSOCs). Tyto nádory dříve klasifikované jako stupeň 3 jsou nyní považovány za vysoce kvalitní serózní rakoviny vaječníků (HGSOCs).

lgsocs zahrnují 5% až 10% serózních karcinomů vaječníků a 6% až 8% všech karcinomů vaječníků. LGSOCs jsou dobře diferencované a rozvíjet prostřednictvím serózní borderline prekurzorové léze, vzhledem k tomu, že HGSOCs jsou špatně diferencované a nemají žádné známé prekurzorové léze ve vaječníku; nicméně, výzkum naznačuje, že mnoho případů HGSOC skutečně pocházejí z serózní tubární intraepiteliální karcinomy nalezené ve vejcovodu.

klinicky je LGSOC spojen s mladším věkem při diagnóze (střední věk, 45-57 let), pomalejším růstem a rezistencí na chemoterapii. Imunohistochemické barvení je užitečné při diferenciaci mezi HGSOC a LGSOC, protože mutace p53 jsou u Lgsoc vzácné, ale vyskytují se u 96% Hgsoc. Mutace v genu KRAS jsou převládající v obou serózní borderline ovariálních nádorů a LGSOCs (35%-57% případů), ale vzácné u high-grade karcinomů, vzhledem k tomu, že mutace v BRAF jsou převládající v serózní borderline onemocnění a v rané fázi LGSOCs, ale vzácné v pokročilých LGSOCs a high-grade karcinomů. Navíc u pacientů s LGSOC, kteří mají mutaci BRAF v600e, může být vyšší pravděpodobnost, že budou mít lepší prognózu ve srovnání s pacienty bez takové mutace.

Primární Léčbě

pacient může být diagnostikován s primární LGSOC nebo se může vyvinout LGSOC po předchozí diagnózou serózní borderline onemocnění (nízký maligní potenciál). Recidivy pozorované po primární diagnóze hraničního onemocnění jsou lgsocs 75% až 80% času.

předoperační analýzy by měly zahrnovat vyšetření CA-125 v séru, počítačovou tomografii nebo magnetickou rezonanci břicha nebo pánve a rentgen hrudníku. I když plodnost šetřící operace je vhodná u pacientů s serózní borderline onemocnění, kteří si přejí budoucí plodnost, u pacientů s LGSOC by měla mít definitivní staging operaci s celkem abdominální hysterektomie, oboustranná adnexektomie, omentectomy, lymfatických uzlin posouzení a resekce všechny makroskopické choroby.

většina pacientů s LGSOC bude mít pokročilé onemocnění. Navzdory špatnému sazby reakce na chemoterapii, standardní péče i nadále být adjuvantní chemoterapie po pokusu o debulking dosáhnout žádné makroskopické reziduální nemoci. Vzhledem k nedostatku údajů ukazuje, jakýkoli režim, který je lepší než standardní léčba, mám pokračovat v léčbě těchto pacientů s chemoterapií a obecně používají intravenózní/intraperitoneální (IV/IP) chemoterapie u pacientů s optimálně debulked stadia III rakoviny vaječníků. Já používám jednou za 3 týdny karboplatina v kombinaci s týdenním paklitaxelem u všech ostatních pacientů s fázi IC–IV nemoci, a pro ty, kteří nejsou schopni nebo nepravděpodobné, že by tolerovat IP chemoterapie. Samotné pozorování je dostatečné pro ty vzácné pacienty s onemocněním ve stadiu IA nebo IB. Pro pacienty s důkazy o low-objem reziduální nemoci po ukončení původní chemoterapie, jsem pro strategie údržby s inhibitorem aromatázy, jako je letrozol; toto je založeno na extrapolaci činnosti hormonální terapie v recidivující onemocnění, ne na budoucí data.

Opakující se Nemoc

Pacienti s LGSOC mají delší přežití (medián celkového přežití, 82-126 měsíců) a jsou často léčeni více agentů přes mnoho let opakující se onemocnění. U pacientů, kteří jsou vhodně vybraných pro sekundární debulking-ty, bez ascitu nebo karcinomatóza, omezené lokality choroby, a delší přežití bez progrese (PFS)-sekundární cytoredukce žádné hrubé reziduální nemoci bylo prokázáno, že mít za následek celkové přežití 167.5 měsíců ve srovnání s 88.9 měsíců u pacientů vlevo s hrubým reziduální nemoci.

míra odpovědi na chemoterapii v tomto prostředí byla zklamáním. Ačkoli prospektivní údaje chybí, Gershenson et al hlášeny studii 59 pacientů léčených s celkem 108 cytotoxické režimy, a zjistil, 3,7% četnost odpovědí na chemoterapii. Navzdory špatným výsledkům hlášených chemoterapie zůstává standardem péče o léčbu recidivujícího onemocnění. Hormonální terapie jsou také vhodné pro použití v opakovaném prostředí. Další retrospektivní studie provedené Gershenson et al informoval o 64 pacientů, kteří byli léčeni hormonální terapii v MD Anderson Cancer Center a bylo zjištěno, že objektivní míru odpovědi 9% a stabilní onemocnění výši 62%. V této studii byla u pacientů léčených anastrozolem, letrozolem nebo tamoxifenem pozorována radiografická odpověď podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů 1.1. Není jasné, zda výsledky barvení estrogenových receptorů / progesteronových receptorů předpovídají odpověď na hormonální terapii. Nicméně, vzhledem k celkově špatné míry odpovědi na cytotoxickou chemoterapii, výsledky barvení by nemělo vylučovat využití těchto potenciálně účinné a netoxické terapie pro léčbu recidivujících onemocnění. Protože LGSOC je onemocnění reagující na hormony, je třeba se u těchto pacientů vyhnout hormonální substituční terapii.

Retrospektivní data z MD Anderson a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ukázaly slibné reakci sazby spojené s použitím monoklonální protilátka bevacizumab pro opakující se LGSOC, s odpovědí na bevacizumab v kombinaci s chemoterapií dosahuje 40%. Proto upřednostňuji použití bevacizumabu buď jako jediné látky, nebo v kombinaci s paklitaxelem, lipozomálním doxorubicinem nebo topotekanem (ve vybraných případech) k léčbě recidivujícího onemocnění.

studie fáze II z selumetinib, ústní malé molekuly inhibitoru MEK1/2, ukázal slibné výsledky u pacientů s recidivující LGSOC, s 15% míra objektivní odpovědi (1 úplná odpověď, 7 částečné odpovědi). Na základě těchto výsledků byly zahájeny větší studie. MILO studie, fáze III studie MEK162 (binimetinib) vs lékařů volba chemoterapie u pacientů s recidivující LGSOC, uzavřené v dubnu 2016 po plánované interim analýza ukázala, že poměr rizik pro PFS přešel předem marnost hranice. Samostatná studie fáze II / III inhibitoru mek trametinib vs volba lékařů chemoterapie nebo hormonální terapie (ClinicalTrials.gov identifikátor: NCT02101788) probíhá. Navzdory těmto neúspěchům vedly inhibitory MEK u některých pacientů k mimořádným a trvalým výsledkům. Studie z MSKCC pacientů s LGSOC, kteří zažili trvalé úplné odpovědi na MEK inhibice identifikovány román změny ovlivňující mitogen-aktivované protein kinázy cestou, potenciálně senzibilizující těchto pacientů MEK inhibice. V současné době však neexistuje jasně definovaný biomarker pro citlivost na inhibici MEK v rámci tohoto onemocnění. Výše uvedená studie fáze II selumetinibu nezjistila žádnou souvislost mezi stavem mutace BRAF nebo KRAS a odpovědí na léčbu.

závěry

LGSOC je vzácný, pomalu rostoucí nádor, který je obecně rezistentní na cytotoxickou chemoterapii. V nastavení předem doporučení léčby napodobují doporučení HGSOC. V opakujícím se prostředí, použití hormonálních terapií; bevacizumab; a potenciálně cílené terapie, jako jsou inhibitory MEK, mohou nabídnout výhody oproti cytotoxické chemoterapii nebo v kombinaci s ní. Probíhající studie se snaží identifikovat relevantní biomarkery, které mohou pomoci předvídat odpovědi na cílené terapie u pacientů s LGSOC.

finanční zveřejnění: autor nemá významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobci jakýchkoli produktů nebo poskytovateli jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, editoři. WHO klasifikace nádorů ženských reprodukčních orgánů, 4. ed; 2014.

2. Plaxe SC. Epidemiologie nízkého stupně serózní rakoviny vaječníků. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:459.E1-e8; diskuse e8-e9.

3. Schmeler, Gershenson DM. Nízký stupeň serózní rakoviny vaječníků: jedinečné onemocnění. Curr Oncol Rep. 2008; 10: 519-23.

4. Zeppernick F, Meinhold-Heerlein I, Shih IeM. Prekurzory rakoviny vaječníků ve vejcovodu: serózní tubální intraepiteliální karcinom-aktualizace. J Obstet Gynaecol Res.2015;41:6-11.

5. Crispens MA, Bodurka D, Deavers M, et al. Odpověď a přežití u pacientů s progresivními nebo rekurentními serózními nádory vaječníků s nízkým maligním potenciálem. Obstet Gynecol. 2002;99:3-10.

6. Gershenson DM, Sun CC, Bodurka D, et al. Opakující se serózní ovariální karcinom nízkého stupně je relativně chemorezistentní. Gynecol Oncol. 2009;114:48-52.

7. Schmeler, Sun CC, Bodurka DC, et al. Neoadjuvantní chemoterapie pro serózní karcinom vaječníků nebo pobřišnice nízkého stupně. Gynecol Oncol. 2008;108:510-4.

8. Vang R, Shih IeM, Salani R, et al. Rozdělení ovariálního a peritoneálního serózního karcinomu na středně diferencovaný a špatně diferencovaný nemá biologickou platnost na základě údajů o molekulárně genetické a in vitro rezistenci na léčivo. Am J Surg Pathol. 2008;32:1667-74.

9. Výzkumná Síť Atlasu Genomu Rakoviny. Integrované genomické analýzy karcinomu vaječníků. Povaha. 2011;474:609-15.

10. Farley J, Brady WE, Vathipadiekal V, et al. Selumetinib u žen s rekurentním serózním karcinomem vaječníků nebo pobřišnice nízkého stupně: otevřená jednoramenná studie fáze 2. Lancet Oncol. 2013;14:134-40.

11. Grisham RN, Iyer G, Garg K, et al. Mutace BRAF je spojena s časným stádiem onemocnění a zlepšeným výsledkem u pacientů s nízkým stupněm serózního karcinomu vaječníků. Rakovina. 2013;119:548-54.

12. Singer G, Oldt R 3rd, Cohen Y, et al. Mutace v BRAF a KRAS charakterizují vývoj serózního karcinomu vaječníků nízkého stupně.
J Natl Cancer Inst. 2003;95:484-6.

13. Grisham RN, Sylvester BE, Won H, et al. Analýza Extreme outlier identifikuje mutace dráhy proteinkinázy aktivované okultním mitogenem u pacientů se serózním karcinomem vaječníků nízkého stupně. J Clin Oncol. 2015;33:4099-105.

14. Gourley C, Farley J, Provencher DM, et al. Gynekologická rakovina Meziskupina (GCIG) konsensuální přehled ovariálních a primárních peritoneálních serózních karcinomů nízkého stupně. Int J Gynekol Rakovina. 2014; 24: S9-S13.

15. Bodurka DC, Deavers MT, Tian C, et al. Reklasifikace serózního karcinomu vaječníků pomocí 2stupňového systému: studie gynekologické onkologické skupiny. Rakovina. 2012;118:3087-94.

16. Gershenson DM, Sun CC, Lu KH, et al. Klinické chování stupně II-IV nízkého stupně serózního karcinomu vaječníků. Obstet Gynecol. 2006;108:361-8.

17. Crane EK, Sun CC, Ramirez PT, et al. Úloha sekundární cytoredukce u serózního karcinomu vaječníků nízkého stupně nebo peritoneálního karcinomu. Gynecol Oncol. 2015;136:25-9.

18. Gershenson DM, Sun CC, Iyer RB, et al. Hormonální léčba recidivujícího serózního karcinomu vaječníků nebo peritonea nízkého stupně. Gynecol Oncol. 2012;125:661-6.

19. O ‚ Donnell RL, Clement KM, Edmondson RJ. Hormonální substituční terapie po léčbě gynekologické malignity. Curr Opin Obstet Gynecol. 2016;28:32-41.

20. Grisham RN, Iyer G, Sala E, et al. Bevacizumab vykazuje aktivitu u pacientů s nízkým stupněm serózního ovariálního a primárního peritoneálního karcinomu. Int J Gynekol Rakovina. 2014;24:1010-4.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.