Jaterní tkáně, organizace a funkce

játra jsou klíčovým orgánem provádějící úkoly důležité pro život, jako je metabolismus živin a xenobiotik, stejně jako detoxikace. Je pozoruhodně dynamický, je schopen neustále obnovovat své buňky a regenerovat 2/3 své hmoty po částečné hepatektomii. Funkce jater závisí na jeho jedinečné tkáňové architektuře. Hepatocyty vykazují komplexní apiko-bazální polaritu: jejich apikální membrány tvoří trojrozměrný (3D) úzký pás mezi sousedními buňkami, které společně vedou k síti žlučových kanálků (BC), což je základní složka pro sekreci žluči a celkovou funkci jater. Různé kontakty buněk a buněk v tkáni umožňují hepatocytům vyvinout více apikálních a bazolaterálních povrchů na buňku, což vede ke složité organizaci 3D tkáně. Je tedy velmi důležité pochopit specifické strukturální organizace hepatocytů a jejich interakce s sinusoidální endoteliální buňky, ale také hvězdicovité a Kupfferovy buňky s cílem pochopit funkci jater a homeostázy. Tento projekt si klade za cíl identifikovat a charakterizovat klíčové faktory, které jsou odpovědné za údržbu a ztráty z hepatocytů polaritu, stejně jako 3D organizaci BC a sinusové sítě v jaterní tkáni. Řešíme tři otázky:

  • jak je regulována polarita hepatocytů?
  • jak se buňky s komplexní polaritou shromažďují do tkáně?
  • jak se udržuje tkáňová Architektura, když dochází k obratu buněk v důsledku regenerace tkání?

Obnovu jaterní tkáně struktury ve 3D

cílem je rozvíjet kvantitativní pochopení jater struktury pomocí obrazové analýzy a multi-scale modeling. Používáme potrubí nejmodernějších zobrazovacích technik a nových algoritmů analýzy obrazu k rekonstrukci 3D struktury jaterní tkáně a její dynamiky in vivo. Použitím vysoko – a super-rozlišení světelné mikroskopie, elektronová mikroskopie (EM) a intra-zásadní zobrazovací zaměřujeme se na rozvoj bezprecedentní kvantitativní pochopení jaterní tkáně organizace na multi-měřítku, sahajících od sub-buněčné, aby lalůčku úrovně. Kvantitativní parametry extrahované budou použity k vytvoření modelu struktury tkáně. Předpovědi z modelu budou poté testovány zavedením genetické využití endocytózy pro dodávku siRNA a chemické poruchy. Umlčení genů v primárních hepatocytech nebo v myších játrech je možné pomocí nejmodernější interference RNA (RNAi) (Zeigerer et al., 2012). Pomocí tohoto přístupu bylo možné popsat fenotypy na více stupnicích, od molekulární přes buněčnou úroveň až po fyziologii orgánů a organismů. Budou provedeny validační studie na vyvíjející se, dospělé a regenerační játra po částečné hepatektomii.

Funkční genomika v játrech myší

efektivní dodávky sirna a umlčování genů v hepatocytech poskytuje unikátní možnost provádět biologie systémů analýzy v játrech myší, jako savčí varhany model systému. Příklad obrovský potenciál tohoto přístupu je multi-scale analýza játra po vyčerpání Rab5 pomocí sirna dodáno přes lipidové nanočástice (LNPs) ve spolupráci s Victor Koteliansky (Zeigerer et al., Příroda 2012).

Obr. 1

To se stává všeobecně známo, že moderní biologický výzkum může již být omezena na studium jediné molekulární komponenty v izolaci, ale musí zahrnovat více úrovní složitosti, hierarchicky uspořádané od molekulární na sub-buněčné, buňky, tkáně, orgány a celé organismy. Naším cílem je integrovat funkční informace v každé úrovni a most mezi váhy, pochopit, jak poruch na molekulární úrovni se projevuje na všech úrovních složitosti.

Regulace velikosti jater během vývoje a regenerace

Varhany velikost a tvar jsou přesně kontrolovány během vývoje a regenerace. V Drosophila a savců, studie v posledních letech odhalili kritickou roli Hroch přenosu signálu, cesta v nařízení o orgánu velikost: například, Hroch de-regulace vede k jaterní přemnožení. Zatím jsme získali dobré porozumění molekulární komponenty Hippo signalizační dráhy, jejich účinky na proliferaci a apoptózu, jejich roli v self-obnovení a rozšíření kmenové buňky a tkáňové specifické progenitorové buňky a jejich funkce v regeneraci tkání. Nicméně, jsme stále chybí informace o tom, jak buňky „smysl“, na molekulární úrovni dokončení vývoje orgánů nebo opravu za účelem vypnutí buněčné proliferace a brání varhany přemnožení. Vyvíjíme teoretické a experimentální rámec pro měření, popsat a modelovat, jak signálních drah působí v játrech vývoje a homeostázy jako Hroch, HGF a Wnt jsou upraveny, aby se zajistilo správné morfogenní proces, během jater, rozvoj a opravy.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.