Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)酵素に関しては,薬物代謝の焦点は主にugtの基質としてのアゾールについてはほとんど知られていないが,その阻害効果に集中している。 イミダゾール抗真菌剤のn-グルクロニド代謝物,チオコナゾールおよびクロコナゾールが報告されているが,現在トリアゾール抗真菌剤のN-グルクロニド化の報告はない。 ヒト肝ミクロソーム(HLM)におけるアゾール含有化合物のグルクロニド化の証拠を調べた。 グルクロニド代謝産物が同定されたとき、アゾールは12組換えUGT(rUGT)酵素でインキュベートされ、酵素速度論は、最も強いグルクロニドピークとUGTのために決定さ 六つのイミダゾール抗真菌薬,三つのトリアゾールおよびベンゾジアゼピン-アルプラゾラム(トリアゾール)を評価した。 調査したすべての化合物は、UGTの基質として同定された。 UGT1A4は、おそらくそのO-グルクロニド代謝を仲介する、主にUGT2B7によって代謝されたフルコナゾールを除くすべての化合物の代謝に関与する主 UGT1A3はまた、すべてのイミダゾールではなく、トリアゾールの代謝に関与することが判明した。 HLMとrUGT Km値の両方でイミダゾール(14.8–144μ m)トリアゾール(158-3037μ m)よりも低かった、イトラコナゾール(8.4μ m)を除いて。 研究したすべてのイミダゾールは高基質濃度で自分の代謝を阻害した。 UGT1A4代謝の面では、イトラコナゾールは、トリアゾール抗真菌薬ではなく、イミダゾールの特徴的な動力学的特徴を示した。 この挙動は、clogPの点でイミダゾールのものと類似しているイトラコナゾールの物理化学的性質に起因する。

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。