肝障害を有する患者における薬物動態

肝臓は、多くの異なる薬物およびそれらの代謝産物の代謝およびクリアランスを担当しています。 身体から薬物を除去する際の肝臓の重要性のために、肝機能を損なう疾患または傷害(肝障害)は、いくつかの薬物が身体とどのように相互作用するか特に、薬物の薬物動態(PK)は、親薬物またはその代謝産物の1つ以上への曝露を増加(または減少)するように変化させることができる。

特に、薬物の薬物動態(PK)は、親薬物またはその代謝産物の1つまたは複数への曝露を増加(または減少)するように変化させることができる。 これは、次に、薬物の安全性(薬物のより毒性のある用量範囲への曝露の増加)および/または有効性(薬物の薬理学的に活性な代謝産物への曝露の減少)に 肝臓による薬物処理に影響を与えることが示されている一般的な疾患には、アルコール性肝疾患、肝硬変、および慢性肝炎感染症が含まれる。

肝臓が薬物動態に影響を与える可能性が広いため、肝機能障害を有する被験者における特別なPK研究が必要な時期とその実施方法を考慮する 肝障害研究からの情報は、承認パッケージおよび製品ラベルに重要なサポートを提供することができます;具体的には、これは肝障害を持つ個人に用量の

肝機能障害の研究が必要な場合

米国食品医薬品局(FDA)は、肝機能障害のある患者におけるPK研究について2003年にガイダンスを発行しました。 これらの研究の目的は、肝機能の障害が薬物曝露に実質的に影響するかどうかを決定することである。 肝障害研究の結果および投与量調整のための推奨事項は、製品ラベルに含まれています。

肝機能障害を有する参加者におけるPK研究は、以下の場合に重要になります。

:

  • 肝臓の代謝または薬物または活性代謝物の排泄は>吸収された薬物の20%
  • 薬物は狭い治療指数を有する
  • 代謝の程度は不明であり、肝臓による排除がマイナーであることを示唆する利用可能な情報はない

PKは肝臓障害によって影響される可能性は低いいくつかの薬物があり、腎臓によって完全に排泄される薬物を含む。(腎臓)、代謝された<肝臓によって20%(広い治療指数を有する)、またはガス状/揮発性薬物が排除される 主に肺を通って。 これらの場合、肝障害研究は有用な情報を提供する可能性は低い。 単回投与を目的とした薬物はまた、必要とされるかもしれない臨床的懸念がない限り、典型的には肝障害研究を必要としない。

肝障害の定義

FDAは、肝機能の臨床的および生化学的マーカーに応じてポイント値を割り当てるChild-Pughシステムに従って肝障害を分類することを:

  • 血清ビリルビン
  • 血清アルブミン
  • プロトロンビン時間
  • 脳症グレード
  • 腹水の存在/重症度

高いポイント値は、軽度(5-6)、中等度(7-9)、または重度(10-15)

タイプの研究

FDAガイダンスには、完全、減少、および集団PK(popPK)ベースのアプローチを含む、肝障害を評価するための3つのPK研究タイプが含

基本的な完全な調査の設計

これは広範囲の調査の設計で、肝臓の減損の各レベルのための特定の投薬の推薦の開発を可能にします。 これらの研究には、正常な肝機能、軽度の障害、中等度の障害、および重度の障害を有する個人を含める必要があり、各グループに少なくとも6人の被験者 完全な研究デザイン、ならびに他のタイプの肝障害研究のためには、対照群(すなわち、対照群)が重要である。、正常な肝機能とのそれら)は意図されていた患者の人口から引っ張られ、若く、健康なボランティアではないです。 一般に、正常な肝機能を有する個体は、年齢、性別、人種、および体重または体格指数を含む主要な人口統計学的パラメータを使用して、肝障害を有する個体名前が示すように、これらの研究は評価されたグループの数を減らすことを可能にします。

削減されたデザイン

名前が示すように、これらの研究は、評価されたグループの数を減らします。 減らされた設計調査はいくつかの異なった方法で設計することができますが、頻繁に適当な肝臓の減損を持つ主題と正常な肝機能を持つ主題を比較することによって始まります(グループごとの少なくとも8人の関係者)。 その後、これらの個体の結果を使用して、他の分類のための投薬推奨を通知することができる。 例えば、中等度の肝障害を有する個体に対して正常な肝機能を有する個体に対して薬物曝露に対する影響が観察されない場合、ラベルは、軽度または中 薬剤がレバーによってかなり取り除かれれば、ラベルは厳しい減損の個人の使用のための注意を促す。

集団PK

集団PKベースのアプローチは、PKへの影響を記述するために共変量として肝機能を分析するために、フェーズ2およびフェーズ3研究で収集 他の設計と同様に、popPKアプローチは、肝障害のための事前計画された分析、障害の重症度の評価(例えば、Child-Pugh分類)、PK差を検出するための肝機能障害の範囲にまたがる十分な被験者、非結合薬物濃度の測定(適切な場合)、および親薬物および活性代謝産物の測定を含むべきである。 他の調査変数は、単一対多数の投薬および血の見本抽出のスケジュールのような、調査される薬剤によって定められます。

データ分析とラベリング

データ分析は、薬物および活性代謝産物のPKパラメータに対する肝障害の影響を決定する必要があります。 重要なPKパラメータには、(必要に応じて):

  • 濃度-時間曲線下面積(AUC)
  • ピーク濃度(Cmax)
  • 見かけの口腔クリアランス(CL/F)
  • 腎および非腎クリアランス
  • 分布体積
  • 末端半減期(t1/2)

肝障害研究の結果は、製品ラベルに記載されています。 明らかな効果(例えば、より大きい)の場合には、投薬の推薦は示されるべきです。 ラベルはまた調査が行なわれ、効果が見つけられなかったかどうか、特定のChild-Pughグループが調査されなかったかどうか、または調査が行なわれなかった FDAガイダンスは、ラベルのためのいくつかの文言の推奨事項を提供しますが、最終的なラベルの言語は、薬物承認前にスポンサーとFDAとの間の交渉を通

結論

肝臓によって処理される薬物のPKは、肝臓障害をもたらす疾患を有する個体において実質的に変化する可能性がある。 肝障害研究の必要性を予測し、適切な研究デザインを実施することで、より効率的な医薬品開発プログラムと承認へのスムーズな道が可能になります。

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