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(agosto 2004)

Introduzione

L’apoptosi, o morte cellulare programmata, è un processo altamente regolamentato che consente a una cellula di auto-degradarsi in modo che il corpo possa eliminare le cellule indesiderate o disfunzionali. Durante l’apoptosi, il genoma della cellula si fratturerà, la cellula si restringerà e parte della cellula si disintegrerà in corpi apoptotici più piccoli. A differenza della necrosi, dove la cellula muore gonfiando e scoppiando il suo contenuto nell’area, che causa una risposta infiammatoria, l’apoptosi è un processo molto pulito e controllato in cui il contenuto della cellula viene mantenuto rigorosamente all’interno della membrana cellulare mentre viene degradato . La cellula apoptotica sarà fagocitata dai macrofagi prima che il contenuto della cellula abbia la possibilità di fuoriuscire nel vicinato . Pertanto, l’apoptosi può prevenire una risposta infiammatoria non necessaria.

L’apoptosi è essenziale per lo sviluppo embrionale e il mantenimento dell’omeostasi negli organismi multicellulari. Nell’uomo, ad esempio, il tasso di crescita cellulare e la morte cellulare è bilanciato per mantenere il peso del corpo. Durante lo sviluppo fetale, la morte cellulare aiuta a scolpire la forma del corpo, separando le cifre e creando le giuste connessioni neuronali. Nel sistema immunitario, la morte cellulare elimina le cellule B e le cellule T che suscitano una risposta autoimmune e seleziona i linfociti più efficienti per incontrare un antigene nel processo di maturazione dell’affinità.

Pathways

L’apoptosi può essere attivata in una cellula attraverso la via estrinseca o la via intrinseca. La via estrinseca viene avviata attraverso la stimolazione dei recettori della morte transmembrana, come i recettori Fas, situati sulla membrana cellulare. Al contrario, il percorso intrinseco viene avviato attraverso il rilascio di fattori di segnale da parte dei mitocondri all’interno della cellula.

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Figura 1. Apoptosi-la morte programmata di una cellula.

Il percorso estrinseco: Nella via estrinseca, le molecole di segnale note come ligandi, che vengono rilasciate da altre cellule, si legano ai recettori della morte transmembrana sulla cellula bersaglio per indurre l’apoptosi. Ad esempio, le cellule natural killer del sistema immunitario possiedono il ligando Fas (FasL) sulla loro superficie . Il legame del FasL ai recettori Fas (un recettore della morte) sulla cellula bersaglio attiverà più recettori per aggregarsi insieme sulla superficie della cellula bersaglio. L’aggregazione di questi recettori recluta una proteina adattatore nota come Fas-Associated Death Domain protein (FADD) sul lato citoplasmatico dei recettori. FADD, a sua volta, recluta caspasi-8, una proteina iniziatrice, per formare il complesso del segnale che induce la morte (DISCO). Attraverso il reclutamento di caspasi – 8 a DISCO, caspasi-8 sarà attivato ed è ora in grado di attivare direttamente caspasi-3, una proteina effettrice, per avviare la degradazione della cellula. La caspasi-8 attiva può anche fendere la proteina BID al tBID, che funge da segnale sulla membrana dei mitocondri per facilitare il rilascio del citocromo c nella via intrinseca .

La via intrinseca: La via intrinseca è innescata dallo stress cellulare, in particolare dallo stress mitocondriale causato da fattori come il danno al DNA e lo shock termico . Dopo aver ricevuto il segnale di stress, le proteine proapoptotiche nel citoplasma, BAX e BID, si legano alla membrana esterna dei mitocondri per segnalare il rilascio del contenuto interno. Tuttavia, il segnale di BAX e BID non è sufficiente per innescare un rilascio completo. BAK, un’altra proteina proapoptotica che risiede all’interno dei mitocondri, è anche necessaria per promuovere pienamente il rilascio del citocromo c e il contenuto intramembrana dai mitocondri . Dopo il rilascio, il citocromo c forma un complesso nel citoplasma con adenosina trifosfato (ATP), una molecola di energia e Apaf-1, un enzima. Dopo la sua formazione, il complesso attiverà la caspasi-9, una proteina iniziatrice. In cambio, la caspasi-9 attivata lavora insieme al complesso del citocromo c, ATP e Apaf-1 per formare un apoptosoma, che a sua volta attiva la caspasi-3, la proteina effettrice che avvia la degradazione. Oltre al rilascio di citocromo c dallo spazio intramembrana, il contenuto intramembrana rilasciato contiene anche fattore di induzione apoptosi (AIF) per facilitare la frammentazione del DNA, e proteine Smac/Diablo per inibire l’inibitore di apoptosi (IAP) .

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Figura 2. Le vie intrinseche ed estrinseche che portano all’apoptosi.

Cancro

Il cancro può derivare dalla disfunzione nella via apoptotica. A causa della sensibilità della via intrinseca, i tumori si presentano più spesso attraverso la via intrinseca rispetto alla via estrinseca . Nella via intrinseca, una causa molto comune di tumorgenesis è la mutazione della proteina p53 . Oltre a regolare l’apoptosi, p53 regola anche i punti di controllo nel ciclo cellulare, la riparazione del DNA, la senescenza e l’integrità genomica . Qualsiasi mutazione che fa perdere a p53 una qualsiasi delle sue funzioni indurrà la tumorgenesi lasciando che la cellula cresca indefinitamente senza alcuna regolazione. Un altro fattore importante nella tumorgenesi è l’equilibrio tra i membri proapoptotici e antiapoptotici della famiglia Bcl-2. In una cellula tumorale, una mutazione del gene Bcl-2 che si traduce in una maggiore espressione sopprimerà la normale funzione delle proteine proapoptotiche, BAX e BAK . D’altra parte, se una mutazione sui geni BAX o BAK causa una downregulation dell’espressione, la cellula perderà anche la sua capacità di regolare l’apoptosi, causando nuovamente la tumorgenesi .

HIV

Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) contiene molti prodotti genetici che possono uccidere le cellule immunitarie infette attivando la via apoptotica in modo che possa indebolire l’immunità dell’ospite. Principalmente, l’HIV può indurre apoptosi attraverso la fusione cellulare (syncytia) o attraverso i suoi prodotti codificati in gene. In preparazione per syncytia, HIV esprimerà una delle sue proteine codificate, Env, sulla superficie della cellula ospite infetta. Env si legherà ai recettori CD4 su una cellula non infetta e innescherà la fusione cellulare . La cellula fusa upregulate una delle sue proteine di regolazione del ciclo cellulare, ciclina B-CDK1, che porta alla rottura del ciclo cellulare . Il ciclo cellulare interrotto conduce a più produzione p53 ed innesca l’apoptosi con la via intrinseca dal upregulation di BAX. Oltre a syncytia, l’HIV può indurre l’apoptosi direttamente attraverso le proteine che i suoi geni codificano. Per esempio, Vpr può indurre la via apoptotica intrinseca interrompendo il potenziale di membrana mitocondriale e promuovendo il rilascio del citocromo C. Tat, d’altra parte, promuove l’apoptosi downregulating BCL-2 e upregulating caspase .

Conclusione

La via apoptotica è una delle vie più sofisticate scoperte nella cellula fino ad oggi. La sua attività è strettamente regolata e monitorata dalla cellula. I recenti progressi e la comprensione del percorso apoptotico hanno portato a trattamenti migliori e più innovativi contro il cancro e altre malattie. Tuttavia, il meccanismo dettagliato della via apoptotica è ancora in attesa di essere chiarito.

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(Arte di Jen Philpott)

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