Qual è l’eterogeneità del tumore?

  • Di Shelley Farrar Stoakes, M.Sc., B. Sc. Recensito da Hannah Simmons, M.Sc.

    Un grande problema da superare nel migliorare il trattamento del cancro è l’eterogeneità del tumore.

    Credito: Lightspring/. com

    Con il progredire del cancro, il tumore inizia a consistere di cellule più diverse con una gamma di firme molecolari e sensibilità variabile al trattamento.

    L’evoluzione del cancro e la resistenza al trattamento sono causate dall’eterogeneità tumorale, pertanto una maggiore comprensione delle dinamiche di sottolineatura che guidano la variazione delle cellule tumorali è fondamentale per lo sviluppo di nuove terapie più efficaci.

    La resistenza al trattamento può essere causata dalla crescita di popolazioni sub-clonali preesistenti o dall’evoluzione di cellule resistenti ai farmaci.

    I tumori eterogenei sono suddivisi in tipi spaziali e temporali a seconda che la distribuzione non uniforme delle cellule tumorali sia dispersa attraverso e all’interno dei siti di malattia o se vi sia variazione cellulare nel tempo.

    Gli attuali metodi di esame dell’eterogeneità tumorale analizzano i campioni sfusi ma sono limitati a causa della mescolanza di diversi tipi di cellule tumorali e cellule non maligne. L’avvento del sequenziamento unicellulare, che fornisce la capacità di caratterizzare le singole cellule all’interno di una popolazione diversificata, può ora definire complesse relazioni clonali.

    Cause di eterogeneità tumorale

    Il cancro non è una malattia stagnante e l’instabilità genomica all’interno delle cellule tumorali fornisce la diversità genetica alla base dell’eterogeneità tumorale.

    L’instabilità genomica varia dalle sostituzioni a base singola al raddoppio di genomi interi. È causato dall’esposizione a mutageni come radiazioni UV o difetti nella regolazione interna dei processi, tra cui la replicazione e la riparazione del DNA.

    Sebbene non sia un contributore di base, la chemioterapia può anche creare instabilità genomica aumentando lo spettro mutazionale del tumore. Gli studi hanno trovato che alcuni cancri integrano i processi omostatici endogeni per aumentare il carico mutazionale globale. Ciò indica che la tumorigenesi è collegata ad un più alto tasso di mutazione spontanea.

    L’instabilità genomica all’interno dei tumori cerebrali è prodotta da cambiamenti cromosomici, il che significa che interi segmenti del genoma vengono rimossi o raddoppiati a causa di errori di segregazione formati durante la divisione cellulare.

    Il quadro di evoluzione/selezione clonale

    Il quadro di evoluzione / selezione clonale è stato sviluppato nel 1976 per spiegare come viene mantenuta la diversità clonale e descrive due modelli di evoluzione. Durante l’evoluzione lineare del tumore c’è una successiva acquisizione di mutazioni che forniscono un vantaggio di sopravvivenza o una promozione della crescita.

    L’instabilità genetica produce un nuovo tipo di clone con un vantaggio di fitness che viene quindi superato dai successivi sottocloni emergenti. Tuttavia, recenti studi hanno messo in discussione l’ipotesi che i subcloni debbano essere in competizione.

    La cooperazione tra sottopopolazioni è necessaria per la propagazione del tumore in cui vi sono eventi di avvio non autonomi. Il secondo modello che può emergere è l’evoluzione ramificata in cui più popolazioni geneticamente distinte si formano da un clone ancestrale comune.

    L’evoluzione ramificata produce intrinsecamente un ambiente che ha maggiori probabilità di creare un tumore eterogeneo. L’evoluzione lineare si trova più comunemente nelle neoplasie ematologiche mentre l’evoluzione ramificata forma spesso tumori solidi.

    Superare l’eterogeneità durante il trattamento del cancro

    Livelli più elevati di eterogeneità tumorale possono portare a una ridotta efficacia delle terapie antitumorali, incluso l’uso di agenti mirati. Un metodo per combattere questo problema è l’utilizzo della modellazione matematica.

    Le simulazioni possono determinare lo schema posologico ottimale per il ritiro di terapie mirate che impediscono la selezione di cellule resistenti ai farmaci e forniscono tempo per la ripopolazione delle cellule vulnerabili. La modellazione può anche essere impiegata per progettare trattamenti antitumorali combinati di successo.

    Gli studi hanno scoperto che la combinazione ottimale di farmaci per la massima morte delle cellule tumorali con una minima crescita delle sottopopolazioni clonali può essere definita attraverso modelli di inferenza dell’RNA. I knockdown a RNA a forcina corta vengono utilizzati per modellare eventi individuali di perdita di funzione con sottopopolazioni combinate che riflettono la popolazione tumorale eterogenea.

    Il modello utilizza quindi un set di dati di note risposte di knockdown a RNA a forcina corta a specifici agenti chemioterapici. Le simulazioni computazionali possono quindi fornire una combinazione ottimale di farmaci per il trattamento della popolazione tumorale eterogenea.

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    Scritto da

    Shelley Farrar Stoakes

    Shelley ha un Master in Evoluzione Umana presso l’Università di Liverpool e sta attualmente lavorando al suo Ph. D, la ricerca comparativa primate e umana anatomia scheletrica. È appassionata di comunicazione scientifica con una particolare attenzione alla segnalazione delle ultime notizie e scoperte scientifiche ad un vasto pubblico. Al di fuori della sua ricerca e della scrittura scientifica, Shelley ama leggere, scoprire nuove band nella sua città natale e fare lunghe passeggiate con i cani.

    Ultimo aggiornamento 26 febbraio 2019

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