Effetti dell’iperglicemia sulla progressione delle malattie tumorali

Studi recenti hanno riconosciuto l’iperglicemia come fattore per lo sviluppo del cancro nei pazienti con diabete. (Il diabete menzionato in questo articolo è principalmente diabete di tipo 2). L’iperglicemia aumenta la prevalenza e la mortalità (a breve o lungo termine) di molte neoplasie . Secondo i dati dell’OMS, il numero di pazienti con diabete aumenterà da 382 milioni nel 2015 a 592 milioni nel 2035 . I pazienti con diabete affrontano un aumentato rischio di sviluppare tumori, principalmente tra cui tumori al seno, al fegato, alla vescica, al pancreas, al colon-retto e all’endometrio (Tabella.1). Questo rischio può suscitare da patologia diabetica speciale, come l’iperglicemia, iperinsulinemia, insulino-resistenza, distorta insulino-like growth factor-1 (IGF-1) via, lo stress ossidativo, processi infiammatori potenziati, e la produzione di ormoni sessuali aberranti . Gli studi hanno dimostrato che l’iperglicemia è uno dei fattori chiave nell’ipotesi che il diabete sia ad aumentato rischio di cancro . Warburg O. in primo luogo ha proposto che la glicemia elevata fosse associata a tumorigenesi . Da allora, molti ricercatori hanno scoperto che l’iperglicemia può promuovere lo sviluppo del tumore .

Tabella 1 il Diabete è un fattore di rischio per il cancro (riepilogo delle meta-analisi)

Il metabolismo del glucosio nelle cellule tumorali è caratterizzata dalla “Warburg” effetto. In condizioni aerobiche o anossiche, le cellule iniziano la glicolisi per convertire il glucosio in acido lattico, un processo in cui viene prodotta energia . A causa della carenza di adenosina trifosfato (ATP) prodotta dalla glicolisi, le cellule tumorali aumentano l’assunzione di glucosio per aumentare la glicolisi che fornisce energia. L’alto livello di glucosio supporta la progressione del tumore attraverso una varietà di meccanismi, tra cui la promozione della proliferazione, dell’invasione e della migrazione delle cellule tumorali e l’induzione della resistenza apoptotica e della chemioresistenza. Tuttavia, potrebbero essere coinvolti anche più meccanismi. Questa recensione mira ad esplorare i meccanismi che coinvolgono l’iperglicemia con il comportamento delle cellule tumorali, che speriamo di beneficiare del trattamento per i pazienti oncologici con diabete.

Effetto dell’iperglicemia sulla proliferazione delle cellule tumorali

Joshi et al. ha sottolineato che l’iperglicemia potrebbe fornire nutrienti per la rapida proliferazione delle cellule tumorali maligne, accelerando così il processo delle cellule tumorali. Hou et al. ha riferito che il glucosio ad alta concentrazione (25 mm) ha aumentato significativamente la proliferazione delle cellule di cancro al seno (come MDAMB231) rispetto al glucosio a bassa concentrazione (5 mm). Il meccanismo può essere che il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è attivato dalla guanosina trifosfatasi (GTPASI) Rac1 e Cdc42 per accelerare la progressione del ciclo cellulare e promuovere la proliferazione delle cellule del cancro al seno. Han et al. rivelato che la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche (come le cellule BxPC-3 e Panc-1) è stata influenzata dalla concentrazione di glucosio: alto glucosio (25, 50 mM) ha aumentato significativamente la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche rispetto al basso glucosio (5,5 mM). L’elevata espressione del fattore di crescita epidermico indotto dal glucosio (EGF) e la transattivazione dell’EGFR possono aumentare la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche.

L’iperglicemia a lungo termine porta alla produzione di una vasta gamma di fattori pro-infiammatori, come l’interleuchina-6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), la cicloossigenasi-2 (COX-2). Questi fattori possono essere strettamente correlati allo sviluppo di tumori. Pothiwala et al. ha sottolineato che le citochine come IL-6, TNF-α e COX-2 potrebbero stimolare l’espressione dell’oncogene, regolare il ciclo cellulare, promuovere la proliferazione delle cellule tumorali, inibire l’apoptosi e persino indurre la transizione da epiteliale a mesenchimale (EMT). L’EMT è ampiamente riconosciuto nella progressione del cancro migliorando l’invasione cellulare e l’anti-apoptosi . In EMT, le cellule epiteliali polarizzate interagiscono con la membrana basale attraverso la loro superficie basale e si differenziano biochimicamente in fenotipi interstiziali, un processo attraverso il quale sono dotate proprietà invasive e anti-apoptotiche e la matrice extracellulare generata.

Flores et al. ha mostrato che l’alto glucosio (30 mm) ha aumentato la proliferazione delle cellule del cancro al seno (MDA-MB-231) rispetto al glucosio basso (5,6 mm) e l’aumento dell’insulina ha ulteriormente migliorato l’effetto proliferativo dell’alto glucosio. La proliferazione cellulare indotta da glucosio elevato (o glucosio elevato e insulina) può essere mediata, almeno in parte, dallo stress ossidativo, in cui l’attivazione del plasminogeno è regolata dalla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Li et al. ha scoperto che l’iperglicemia potrebbe indurre l’espressione di miR-301a nelle cellule tumorali della prostata nei modelli di ratto e che l’espressione di miR-301a potrebbe inibire l’espressione di p21 e Smad4, promuovendo così il ciclo cellulare dalla fase G1 e S, la proliferazione delle cellule tumorali e la crescita dello xenotrapianto nei topi nudi. p21 è un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) che blocca il ciclo cellulare dalla fase G1 a S e Smad4 può anche indurre l’arresto del ciclo cellulare G1/S. Altri ricercatori hanno anche sottolineato che miR-301a ha promosso la progressione tumorale umana , confermando la scoperta di Li et al.

Wang et al. trovato che l’iperglicemia potrebbe indurre l’angiogenesi e la crescita del tumore attraverso ipossia-inducibile fattore-1/vascolare endoteliale crescita fattore-dipendente (HIF-1 / VEGF) percorso. Il meccanismo può essere che l’iperglicemia, compromettendo la funzione degli inibitori HIF-1, attenuando la resistenza degli inibitori HIF-1 contro la chemioterapia o la radioterapia del tumore, aumenta la formazione microvascolare del tumore e la crescita del tumore. Hanno anche sottolineato che la prognosi dei pazienti con iperglicemia trattati con inibitore HIF-1 potrebbe essere peggiore di quelli con bassi livelli di glucosio nel sangue. Altri ricercatori hanno anche scoperto che l’iperglicemia ha promosso la proliferazione delle cellule epiteliali maligne del cancro al seno aumentando la leptina/il recettore del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1R) segnalando e attivando il bersaglio Protein chinasi B/meccanicistico della via rapamicina (AKT/mTOR).

Effetto dell’iperglicemia sull’invasione delle cellule tumorali

La matrice metalloproteinasi-2 (MMP-2), un membro della famiglia MMPs, è coinvolta nella rottura delle matrici extracellulari, un processo che promuove l’invasione tumorale . Rispetto alle cellule di colangiocarcinoma coltivate in glucosio basso, quelle coltivate con glucosio ad alta concentrazione hanno mostrato una maggiore attivazione del trasduttore di segnale e dell’attivatore della trascrizione3 (STAT3) e una maggiore espressione di MMP2 a valle di STAT3. L’abbassamento della glicemia o l’uso di inibitori di STAT3 hanno ridotto l’invasione delle cellule del colangiocarcinoma, quindi Saengboonmee et al. ha sottolineato che l’iperglicemia potrebbe aumentare la capacità invasiva delle cellule tumorali biliari attivando STAT3. Il resveratrolo potrebbe inibire la proliferazione e l’invasione delle cellule tumorali del fegato inibendo l’espressione del gene STAT3 in ambiente ad alto glucosio .

Kang et al. cellule epiteliali polmonari umane trattate (A549) con glucosio ad alta concentrazione, trovando che l’espressione dell’eme ossigenasi-1 (HO-1) nelle cellule aumentava. Inoltre, il cluster di differenziazione 147 (CD147) e MMP-9, due ceppi di proteina mediata da HO-l associata all’invasione e alla metastasi delle cellule tumorali, ha anche mostrato una maggiore espressione che di conseguenza ha migliorato l’invasività delle cellule tumorali. Se l’espressione di HO-1 è stata messa a tacere, l’alta espressione proteica indotta dal glucosio è stata ridotta e l’invasività delle cellule tumorali attenuata. Il meccanismo può essere che l’espressione di HO-1 è aumentata dall’iperglicemia mediata dalla up-regolazione del ROS o dalla via di segnalazione TGF-β1/PI3K/Akt. Nei tumori maligni, come il cancro del polmone e del cancro della vescica, up-regolazione di HO-1 è un fattore per il cancro prognosi infausta .

Alisson et al. trovato che l’iperglicemia (25 mm) ha indotto la secrezione di TGF-β nella cellula tumorale polmonare umana A549 rispetto al gruppo a bassa concentrazione di glucosio nel sangue (5 mm). TGF-β è un induttore importante di EMT e TGF-β conduzione del segnale può portare a EMT che migliora l’invasione cellulare e anti-apoptosi nella progressione del cancro . Sia Flores che Viedma hanno dimostrato che un alto livello di glucosio può promuovere l’invasione delle cellule del cancro al seno inducendo EMT .

Sun et al. dimostrato da esperimenti transwell che rispetto a quelli coltivati in basso glucosio (5,56 mm), le cellule di cancro al seno 7 cellule (MCF-7) coltivate in alto glucosio (25 mm) mezzo aveva più forte capacità invasiva, mentre l’mRNA e l’espressione proteica di Glut1, MMP2 e MMP9 sono stati significativamente aumentati; inoltre, il Glut1 giù-regolante ha inibito l’invasione delle cellule MCF-7 ed ha inibito l’espressione di MMP2 e MMP9. Flores et al. ha sottolineato che l’iperglicemia ha anche aumentato l’espressione dell’attivatore del plasminogeno urinario della proteasi della serina (uPA) nelle cellule tumorali attraverso il ROS. L’uPA può proteolizzare i componenti della matrice extracellulare e la membrana basale attorno al tumore primario, promuovendo così l’invasione delle cellule tumorali. In sintesi, l’iperglicemia può aumentare l’espressione di MMPs e uPA, l’idrolisi dei componenti della matrice extracellulare, l’invasione delle cellule tumorali nei tessuti normali adiacenti (Fig. 1).

Fig. 1
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Meccanismi alla base di iperglicemia promosso la progressione del cancro

Effetto dell’iperglicemia sulla migrazione delle cellule tumorali

Li et al. ha riferito che l’iperglicemia potrebbe promuovere la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali pancreatiche (come le cellule BxPC-3 e Panc-1). Il possibile meccanismo è che l’iperglicemia può aumentare la concentrazione di H2O2 regolando l’espressione della superossido dismutasi di manganese (SOD2) e quindi attivare la chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK) e la proteina 38 chinasi proteiche attivate dal mitogeno (p38 MAPK). H2O2 è un fattore chiave che media la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali pancreatiche indotte da iperglicemia. Dopo l’aggiunta dell’inibitore SOD2 e della catalasi coniugata con polietilenglicole (PEG-CAT), la migrazione è stata efficacemente inibita. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che l’H2O2 ha aumentato la capacità invasiva e migratoria delle cellule tumorali pancreatiche e la loro invasione e migrazione sono state interrotte dopo essere state trattate con PEG-CAT.

Rahn et al. ha studiato le cellule pancreatiche precancerose H6c7-kras con caratteristiche epiteliali, trovando che l’iperglicemia ha attivato la segnalazione TGF-β1 aumentando l’espressione e la secrezione di TGF-β1, portando ad una diminuzione dell’espressione di E-caderina dipendente da Smad a valle, che era più probabile che si staccasse dalla massa e invadesse i tessuti circostanti, promuovendo Takatani et al. trovato che MCF-7 coltivato in glucosio elevato (25 mm) ha mostrato un aumento della motilità rispetto a quelli coltivati con glucosio basso (5,5 mm). La differenza può essere raggiunta da Zn2 + trasportato da Zin transporter 6 (ZIP6) e Zin transporter 10 (ZIP10). Zn2 + svolge un ruolo cruciale nella migrazione cellulare indotta dal glucosio. La mancanza di Zn2 + indebolisce significativamente l’attività migratoria delle cellule del cancro al seno in condizioni iperglicemiche.

Insieme, si può vedere che l’iperglicemia promuove la migrazione delle cellule tumorali e la migrazione delle cellule tumorali determina in una certa misura la qualità della vita e il tempo di sopravvivenza dei pazienti con cancro avanzato. In generale, le cellule tumorali altamente migratorie sono sempre altamente invasive. Pertanto, nell’ambiente iperglicemico, l’invasione sincronizza sempre la migrazione, decidendo sia la prognosi dei pazienti oncologici.

Effetto dell’iperglicemia sulla resistenza apoptotica delle cellule tumorali

p53 può sopprimere il cancro delle cellule e attivare la risposta delle cellule tumorali ai farmaci antitumorali . Garufi et al. ha sottolineato che l’iperglicemia potrebbe inibire le proprietà pro-apoptotiche p53 riducendo la fosforilazione p53 della serina 46 (Ser46). La proteina chinasi 2 che interagisce con l’omeodominio (HIPK2) è una serina nucleare/treonina chinasi che regola la via apoptotica p53-dipendente e l’apoptosi delle cellule tumorali . Baldari et al. ha scoperto che l’iperglicemia potrebbe innescare la degradazione della proteina HIPK2, inibendo di conseguenza l’apoptosi indotta da p53 e promuovendo la progressione del tumore. Ma nell’ambiente ipoglicemico, la degradazione di HIPK2 può essere attenuata. L’abbassamento del livello di glucosio nel sangue mantiene la funzione dell’asse apoptotico HIPK2/p53. Gli studi hanno dimostrato che i marcatori di infiammazione cronica (come IL-6, TNF-α, COX-2) prodotti in condizioni iperglicemiche possono esercitare attività anti-apoptotica alle cellule e indurre EMT . I proto-oncogeni e i geni soppressori del tumore nell’uomo sono reciprocamente limitati nel controllo della crescita cellulare, ma quando mutati o inattivati, questi geni possono portare alla progressione del tumore. L’effetto dell’iperglicemia su p53 e fattori infiammatori è mostrato in Fig. 1.

Effetto dell’iperglicemia sulla resistenza delle cellule tumorali ai farmaci chemioterapici

Gli studi hanno dimostrato che un aumento della glicemia durante la chemioterapia aumentava la chemioresistenza delle cellule tumorali. Ma et al. ha rivelato che l’iperglicemia ha attenuato l’effetto antiproliferativo del 5-fluorouracile (5-FU) sulle cellule tumorali del colon. I pazienti con cancro del colon-retto accompagnati da iperglicemia necessitano di una dose più elevata di 5-FU e di una chemioterapia più lunga per inibire adeguatamente la crescita delle cellule tumorali. Zhao et al. ha sottolineato che l’iperglicemia ha attenuato la chemiosensibilità delle cellule tumorali gastriche a 5-FU. Iperglicemia aumenta l’espressione di Nampt e Sirt1 in tessuti di cancro gastrico e l’espressione di p53 mutante (confrontato con selvaggio-tipo p53, la sovraespressione di mutanti di p53 in cellule tumorali è positivamente correlata con l’alto livello di espressione di P-gp), con conseguente regolazione della P-glicoproteina (P-gp) e down-regulation della Topoisomerasi IIa (Topo-IIa). P-gp è un tipico marcatore proteico resistente alla chemioresistenza e Topo-IIa un marcatore bersaglio per i farmaci antitumorali. Up-regulation di P-gp e down-regulation di Topo-IIa significa che l’iperglicemia porta alla resistenza ai farmaci nelle cellule tumorali gastriche.

Biernacka et al. ha riferito che l’alto glucosio ha inibito l’apoptosi delle cellule tumorali della prostata indotte da docetaxel, che può essere correlata all’aumentata espressione di IGFBP2. Dopo che IGFBP2 è stato messo a tacere con piccolo RNA interferente (siRNA), l’iperglicemia non ha più conferito alle cellule tumorali la resistenza ai farmaci chemioterapici. Questo risultato è stato coerente con altri studi sul cancro esofageo e sulle cellule del cancro al seno . IGFBP2 inattiva la fosfatasi del gene soppressore del tumore e l’omologo tensin (PTEN) eliminati sul cromosoma dieci, portando alla chemioresistenza . Il livello di espressione di IGFBP-2 è positivamente correlato con la progressione del seno, della prostata, del polmone e del cancro del colon . Zeng et al. trovato che nell’ambiente iperglicemico, la sensibilità delle cellule di cancro al seno ai farmaci chemioterapici (come 5-FU, doxorubicina o paclitaxel) potrebbe essere correlata alla sintasi degli acidi grassi (FAS), poiché l’inibizione della sintasi degli acidi grassi ha ripristinato la sensibilità e accelerato l’apoptosi delle cellule di cancro al seno. Pertanto, uno stretto controllo del glucosio nei pazienti oncologici può migliorare l’efficacia della chemioterapia.

La metformina è l’agente ipoglicemico più comune che esercita un effetto ipoglicemico riducendo la gluconeogenesi epatica e aumentando l’utilizzo periferico del glucosio. Uno studio di coorte di Libby et al. ha scoperto che l’uso di metformina in pazienti con diabete di tipo 2 ha ridotto la mortalità e la mortalità complessive correlate al cancro. Il cancro è stato diagnosticato nel 7,3% dei 4.085 pazienti trattati con metformina rispetto all ‘ 11,6% dei 4.085 pazienti di confronto. Dopo aver aggiustato sesso, età, IMC, fumo e altri fattori, è stato riscontrato un rischio significativamente ridotto di cancro associato alla metformina: 0,63 (0,53–0,75). Gli studi hanno dimostrato che la metformina ha effetti di inibizione della proliferazione e di promozione dell’apoptosi sulle cellule tumorali . Ci sono un certo numero di meccanismi con cui la metformina è stata segnalata per agire e questi includono: (1) LKB1-dipendente meccanismo attivato protein chinasi (AMPK-mTOR) per inibire la proliferazione delle cellule tumorali ; (2) Attivazione significativa di AMPK in cellule MDA-MB-231 a livello di glucosio nel sangue normale . Quando la metformina è stata usata per trattare le cellule tumorali della prostata, la resistenza delle cellule tumorali della prostata al docetaxel è stata inibita in condizioni iperglicemiche, indicando che la metformina può ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali della prostata al docetaxel diminuendo i livelli di IGFBP-2 .

Ci sono viste in conflitto. Lee et al. ha riferito che il rischio di cancro alla prostata è stato ridotto nei pazienti con diabete. Alcuni fattori metabolici e ormonali, tra cui glucosio nel sangue e insulina, possono coinvolgere. Tuttavia, Betancourt et al. ha mostrato che il ridotto rischio di cancro alla prostata nei pazienti con diabete potrebbe essere attribuito al calo dei livelli di testosterone nei pazienti con diabete. Tuttavia, Xu et al. ha rivelato che preesistenti fattori ad alto rischio come l’iperglicemia o l’obesità erano associati a prognosi infausta del cancro alla prostata; Li et al. ha sottolineato che l’iperglicemia ha aumentato l’espressione di miR-301a nelle cellule di cancro alla prostata, promuovendo così la transizione del ciclo cellulare G1/S in vivo e accelerando la proliferazione cellulare; Biernacka et al. trovato che l’alto glucosio ha inibito l’efficacia dell’apoptosi indotta da docetaxel nelle cellule di cancro alla prostata, che può essere associata alla sovrapproduzione IGFBP2 mediata dall’iperglicemia. Questa è la controversia sulla relazione tra iperglicemia e cancro alla prostata. Alcuni ricercatori ritengono che i pazienti con diabete abbiano un minor rischio di cancro alla prostata. Tuttavia, altri credono che il diabete o l’iperglicemia possano promuovere la progressione del cancro alla prostata promuovendo la proliferazione delle cellule tumorali e inibendo l’apoptosi delle cellule tumorali. Quest’ultima visione è coerente con l’impatto del diabete o dell’iperglicemia su altri tipi di cancro (come seno, fegato, pancreas, colon-retto, vescica, cancro dell’endometrio, ecc.).

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