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Indicazioni

I funghi sono organismi eucariotici unicellulari o multicellulari che esistono in tutti gli ambienti in tutto il mondo. Da funghi visibili ad occhio nudo, come funghi, lieviti microscopici e muffe, esistono in una moltitudine di forme. Mentre la maggior parte dei funghi non svolgono un ruolo significativo nella malattia umana, ci sono diverse centinaia di funghi che fanno, con conseguente infezione fungina o malattia. Le infezioni fungine (micosi) vanno da infezioni benigne comuni come “jock itch” a infezioni gravi e pericolose per la vita come la meningite criptococcica. Il termine “antimicotici” comprende tutti i composti chimici, gli agenti farmacologici e i prodotti naturali usati per trattare le micosi.

Clinicamente, le infezioni fungine sono meglio classificate prima in base al sito e all’estensione dell’infezione, quindi alla via di acquisizione e infine alla virulenza dell’organismo causale. Queste classificazioni sono essenziali per determinare il regime di trattamento più efficace per una particolare micosi. Le micosi si classificano come locali (superficiali, cutanee, sottocutanee) o sistemiche (profonde, trasmesse dal sangue). L’acquisizione dell’infezione fungina è un processo esogeno (per via aerea/inalazione, esposizione cutanea, inoculazione percutanea) o endogeno (flora normale o infezione riattivata). La virulenza dell’organismo si classifica come infezione primaria (malattia che si manifesta in un ospite sano) o infezione opportunistica (malattia che si manifesta in ospiti umani che hanno un sistema immunitario compromesso o altre difese).

I farmaci antifungini rappresentano un gruppo farmacologicamente diversificato di farmaci che sono componenti cruciali nella moderna gestione medica delle micosi. Mentre la farmacologia antimicotica è avanzata in modo significativo, in particolare negli ultimi tre decenni, le infezioni fungine invasive comuni portano ancora un alto tasso di mortalità: Candida albicans (circa 20-40% di mortalità), Aspergillus fumigatus (circa 50-90%), Cryptococcus neoformans (circa 20-70%). Amfotericina B desossicolato, un antibiotico polienico, è stato il primo agente antimicotico introdotto nel 1958 per trattare le micosi sistemiche. Mentre questo farmaco è un agente efficace, la domanda di altri efficaci topici, orali e per via endovenosa era evidente. La griseofulvina fu introdotta nel 1959, rappresentando una seconda classe di antifungini. La prossima introduzione significativa non avrebbe avuto luogo fino al 1971 quando il farmaco antimetabolita flucitosina è entrato nel mercato. Gli azoli divennero disponibili per la prima volta nel 1973 con l’arrivo del clotrimazolo; con azoli aggiuntivi che hanno l’industria farmaceutica è rotolato nel corso degli ultimi cinque decenni: miconazolo (1979), ketoconazolo (1981), fluconazolo (1990), itraconazolo (1992), voriconazolo (2002), posaconazolo (2006), e più recentemente isavuconazonium (2015). Terbinafina, un antimicotico allilammina, è stato approvato dalla FDA nel 1996, ma ha indicazioni per il trattamento di infezioni fungine locali, non sistemiche. La prossima svolta nella terapia sistemica avrebbe una base nelle formulazioni lipidiche di amfotericina B, che hanno profili di effetti collaterali più favorevoli. Le seguenti formulazioni lipidiche di azoli, una nuova classe di agenti antifungini altamente efficaci nel trattamento di alcune micosi sistemiche, sono la classe echinocandine recentemente sviluppata. Mentre le echinocandine dimostrano una minore tossicità renale rispetto all’amfotericina B, causano epatotossicità significativa e sono più costose degli azoli; ciò relega efficacemente questa classe ad essere agenti di seconda o terza linea. Meccanicamente, gli agenti antifungini sono diversi, ma a causa dell’allarmante e rapido aumento delle infezioni fungine sistemiche resistenti ai farmaci, nuovi agenti sono necessari più che mai. This discussion will focus on the currently available antifungal agents.

  • Aspergillosis – Aspergillus fumigatus, A. flavus
  • Blastomycosis – Blastomyces dermatitidis
  • Candidiasis – Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parasilosis, C. tropicalis
  • Chromoblastomycosis (Chromomycosis) – Cladosporium carrionii, Phialophora verrucosa, Fonsecaea pedrosoi
  • Coccidioidomycosis – Coccidioides imitis, C. posadasii
  • Cryptococcosis – Cryptococcus neoformans, C. gattii
  • Dermatophytosis (Tinea) – Microsporum spp., Epidermophytum spp., Trichophyton spp.
  • Fusariosis – Fusarium oxysporum,F.proliferatum, F. verticillioides
  • Histoplasmosis – Histoplasma capsulatum
  • Mucormycosis (Zygomycosis) – Mucor spp., Rhizopus spp.
  • Paracoccidioidomycosis – Paracoccidioides brasiliensis
  • Pneumocystis pneumonia – Pneumocystis jirovecii (formerly called P. carinii)*

    • * Sebbene questa sia una malattia fungina importante e prevalente, non viene trattata con agenti antifungini tipici.
  • Sporotrichosis – Sporothrix schenckii
  • Tinea (Pitiriasi) Versicolor – Malassezia furfur (anche chiamato Pityrosporum orbiculare), M. globosa

Farmaco Antifungino Classificazione e Specifiche Comuni Farmaci:

  • Perdita di integrità della membrana cellulare:

    • Polieni: amphotericin B deoxycholate, liposomal amphotericin B, amphotericin B lipid complex, nystatin
    • Azoles: ketoconazole, miconazole, clotrimazole, itraconazole, isavuconazonium sulfate (isavuconazole), fluconazole, voriconazole, posaconazole
    • Allylamines: terbinafine
  • Loss of cell wall integrity:

    • Echinocandins: anidulafungin, caspofungin, micafungin
  • MitoticInhibitors: griseofulvin
  • Antimetabolites: flucytosine
  • Ciclopirox
  • Quinoline Derivatives: iodoquinol, clioquinol
  • Potassium Iodide: saturated solution of potassium iodide (SSKI)
  • Zinc pyrithione

Indications:

Amphotericin B deoxycholate (AMB-d) is FDA indicated for treating life-threatening or potentially life-threatening fungal infections: aspergillosis, cryptococcosis, blastomycosis, systemic candidiasis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, and mucormycosis. AMB-d è anche approvato per il trattamento delle malattie parassitarie leishmaniosi mucocutanea americana. AMB-d ha off-label per l’uso per candidosi esofagea (sia HIV infettati e non-HIV infettati adulti e adolescenti; HIV-esposti e o infettati neonati e bambini), fluconazolo-refrattario candidosi orofaringea, endoftalmite candidale, infezioni del tratto urinario candidale, leishmaniosi viscerale, e aspergillosi oftalmica.

amphotericinB liposomiale (L-AMB) ha l’approvazione della FDA per il trattamento di aspergillosi sistemica, candidosi e criptococcosi in pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti refrattari alla terapia AMB-d. Inoltre, L-AMB è una terapia antifungina empirica nei pazienti neutropenici febbrili e nei pazienti infetti da HIV con meningite criptococcica. La leishmaniosi viscerale è un’infezione parassitaria anche trattata con questo agente. L-AMB ha un ampio utilizzo off-label per i pazienti infetti o esposti all’HIV, che include candidosi, coccidioidomicosi, criptococcosi e istoplasmosi.

Amfotericina B lipidi complessi (ABLC), come la L-AMB, è indicato nel trattamento delle micosi invasive nei pazienti che non possono tollerare AMB-d. Uso Off-label di ABLC è indicato agente in pazienti con infezione da HIV con coccidioidomicosi, la meningite criptococcica, e istoplasmosi; terapia empirica per la candidosi e la febbre neutropenica; e nel trattamento dell’infezione parassitaria leishmaniosi viscerale.

La nistatina è approvata come sospensione orale “swish-and-swallow” per il trattamento delle infezioni cutanee, mucocutanee e orali da candida. Per via topica, la nistatina ha l’approvazione per il trattamento di infezioni mucocutanee e cutanee con Candida spp. (più comunemente C. albicans).

Ketoconazolo, se applicato localmente, è stato approvato per il trattamento di tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, candidosi cutanea e dermatite seborroica. Off-label, il ketoconazolo topico è usato per trattare diverse patologie candidali orali, tra cui la candidosi mucocutanea cronica e il mughetto orale. Il ketoconazolo è anche un agente sistemico, che ha l’approvazione per il trattamento di blastomicosi, coccidioidomicosi, cromomicosi, istoplasmosi e paracoccidioidomicosi. Il trattamento con ketoconazolo orale off label è usato per trattare la sindrome di Cushing e il cancro alla prostata.

Il miconazolo topico è approvato per il trattamento delle micosi cutanee e mucocutanee, in particolare della candidosi vulvovaginale. Le formulazioni orali di miconazolo sono indicate per la candidosi orofaringea.

In forme topiche, il clotrimazolo è approvato per il trattamento di tinea corporis, tinea pedis, tinea versicolor, candidosi cutanea e infezioni vaginali da lieviti. Indicazioni per l’uso di clotrimazolo orale è il trattamento della candidosi orofaringea.

Itraconazolo è un farmaco orale. È approvato per trattare l’aspergillosi (polmonare ed extrapolmonare), la blastomicosi (polmonare ed extrapolmonare) e l’istoplasmosi (sistemica/disseminata che non coinvolge il SNC, l’istoplasmosi polmonare cavitaria) in pazienti immunocompromessi e immunocompetenti. This drug is also approved to treat oropharyngeal candidiasis, esophageal candidiasis, and onychomycosis (toenail or fingernail) in immune-competent patients.

Fluconazole indications include the treatment of esophageal, oropharyngeal, peritoneal, urinary tract, and vaginal candidiasis — additionally, fluconazole treats systemic fungal infections including candidemia, candida pneumonia, and cryptococcal meningitis. Fluconazole serves as a first-line agent in prophylaxis for mycosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Off-label, fluconazolo ha una varietà di applicazioni, tra cui blastomicosi, terapia antifungina empirica in pazienti non neutropenici ICU, profilassi candida (ICU con un alto rischio di Candida invasiva spp., pazienti trapiantati), e tinea.

Voriconazolo ha l’approvazione per le seguenti indicazioni: aspergillosi invasiva, candidemia in pazienti non neutropenici, candidosi esofagea e candidosi disseminata. Questo farmaco tratta anche micosi potenzialmente letali da funghi come Fusarium spp. Gli usi off-label per voriconazolo sono per lo più mirati alla terapia profilattica e di soppressione delle infezioni fungine, inclusi ma non limitati a aspergillosi, candidosi, coccidioidomicosi, pazienti con trapianto di cellule staminali ematopoietiche con o senza trapianto contro la malattia dell’ospite, leucemia mieloide acuta, terapia empirica nella febbre neutropenica e sindrome mielodisplastica.

Isavuconazolo è approvato per il trattamento di aspergillosi invasiva e mucormicosi invasiva nelle popolazioni adulte.

Posaconazolo è approvato per la profilassi sia dell’aspergillosi invasiva che della candidosi invasiva. Inoltre, posaconazolo è usato per trattare la candidosi orofaringea, tipicamente per le popolazioni di pazienti refrattarie al trattamento con fluconazolo e itraconazolo.

Terbinafina ha approvazioni sia come agente topico che sistemico (orale). La terbinafina topica è approvata per il trattamento della tinea (pedis, cruris e corporis). Quando somministrato per via orale, le indicazioni per questo farmaco includono il trattamento sistemico di onicomicosi (tinea unguium) e tinea capitis. L’uso off-label comune di formulazioni orali comprende il trattamento di tinea (cruris, corporis, pene e manuum) così come sporotricosi linfocutanea e cutanea.

L’echinocandina anidulafungina viene somministrata solo per via endovenosa. Ha l’approvazione per il trattamento di Candida spp. infezioni (candidosi esofagea, candidemia, Candida spp. peritonite e ascessi intrabdominali quando Candida spp. è coltivato in cultura o l’organismo sospettato).

Caspofungin è approvato e somministrato solo per via endovenosa. Questo agente ha l’approvazione per il trattamento dell’aspergillosi invasiva per le popolazioni di pazienti refrattarie all’amfotericina B e all’itraconazolo. Caspofungin ha anche ricevuto l’approvazione nel trattamento di Candidaspp. infezioni (candidemia, esofagea, ascesso intra-addominale, peritonite e terapia empirica in pazienti neutropenici). Off-label questo agente è utilizzato come coadiuvante in altri gravi Candidaspp. infezioni non elencate sopra.

Micafungin è anche approvato solo per la somministrazione endovenosa nel trattamento della candidosi esofagea, profilassi di Candidaspp. infezioni, candidemia, Candidaspp. peritonite, Candidaspp. ascessi e candidosi disseminata.

Griseofulvin è approvato solo come agente sistemico (orale) ed è indicato per il trattamento di dermatofitosi della pelle, dei capelli e delle unghie, che è grave o refrattario alla terapia topica. In particolare, questo farmaco tratta tinea (corporis, pedis, cruris, barbae, capitis e unguium).

La flucitosina ha ottenuto l’approvazione come agente antifungino aggiuntivo nel trattamento della Candida spp sistemica. o Cryptococcus spp. infezione. Off-label, flucitosina è utilizzato nel trattamento di endocardite pediatrica causata da Aspergillus spp.

Ciclopirox è indicato dalla FDA per il trattamento topico di tinea corporis, tinea pedis, tinea cruris, tinea unguium (onicomicosi), tinea (pitiriasi) versicolor e Candida spp. infezione moniliasi.

Iodoquinolo (uso interrotto negli Stati Uniti) è un agente topico che ha avuto l’approvazione per il trattamento di tinea capitis, tinea cruris, tinea corporis, tinea pedis, moniliasi e intertrigo candidale.

Clioquinol è un prodotto di combinazione con idrocortisone (disponibilità USA ?) Questo agente topico di combinazione ha avuto l’approvazione per trattare lo stesso spettro di dermatosi di iodoquinolo: tinea capitis, tinea cruris, tinea corporis, tinea pedis, moniliasi e intertrigo candidale.

Lo ioduro di potassio, formulato come soluzione satura di ioduro di potassio (SSKI), non ha approvazioni antifungine ufficiali; ma è usato nel trattamento off-label della sporotricosi cutanea e linfocutanea.

Il piritione di zinco non è ufficialmente approvato per scopi antifungini, ma ha un utilizzo come terapia primaria o aggiuntiva nel trattamento delle micosi che portano a condizioni cutanee ipercheratotiche. Un uso off-label comune è nel trattamento di tinea (pitiriasi) versicolor.

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