Antibiotici: Come e perché traggono beneficio dall’acne e dalla cura della rosacea

L’acne e la rosacea sono disturbi infiammatori cronicilungo pensato per essere principalmente infettivi.Tuttavia, le prove degli ultimi anni indicanoche molto più dell’infiammazione dei microorganismi svolge un ruolo chiave nella patogenesi di questidisturbi.1 In coincidenza con la recente enfasi sull’infiammazione è stata una maggiore dipendenza dagli agenti antibiotici, che ora sappiamo conferire effetti anti-infiammatori. Negli ultimi 10 anni, le prescrizioniper gli antibiotici orali di entrambi i dermatologi e non dermatologi hanno continuato a salire. Gli antibiotici più comunemente prescritti in dermatologiasono le tetracicline, di cui la doxiciclina di seconda generazionemolecole e la minociclina sono le più importanti. Mentre gli antibiotici possono essere utilizzati in una varietà di condizioni dermatologiche,doxiciclina e minociclina sono probabilmente utilizzati tanto o più per le loro proprietà antinfiammatorie quanto per gli effetti antimicrobici.

Mentre i ricercatori si sforzano di saperne di più sul ruolo specifico dell’infiammazione nell’eziologia dell’acneee della rosacea, i medici dovrebbero essere consapevoli dei nuovi sviluppi e prepararsi ad adattarsi alle mutevoli condizioni terapeutiche. Avanti, fornirò anupdate di ricerca su antibiotici in cura di androsacea di acne con un fuoco particolare sugli effetti antiinfiammatoryeffects di antibiotici. Discuterò anche formulazioni novelle che possono essere particolarmente utili per i pazienti.

Sfide terapeutiche e problemi di resistenza

Rispetto a tetraciclina, doxiciclina e minociclina forniscono importanti benefici, tra cui un dosaggio meno frequente e una maggiore sicurezza.2 Tuttavia, alcuni potenziali effetti collaterali di questa classe, tra cui i GICONCERN,la colorazione dei denti in via di sviluppo nei bambini, la candidosi e la fotosensibilità, sono ancora aconcern.2,3,4 Probabilmente uno dei principali svantaggi dell’uso della minociclina è la potenziale colorazione blu/grigia della pelle, della sclera, dei denti e delle unghie.5 Sempre più spesso,c’è stata più attenzionepagato al rischio di sviluppo di autoanticorpi, inclusi anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi antineutrofilcitoplasmatici (ANCA) e anticorpi antifosfolipidanticorpi, associati a minociclina,con o senza sintomi clinici associati.4

Mentre gli effetti collaterali gravi associati a secondgenerationtetracycline sono rari, meritano considerazione.Tutte le tetracicline—ma soprattutto minociclina-possono essere associate a benigna intracranialipertensione con vertigini, letargia,mal di testa,nausea e vomito associati a fotofobia, diplopia e papilledema. La colorazione dei denti puòsi verificano con questi agenti e non sono raccomandatinei bambini di età inferiore agli otto anni.

Sebbene i tassi di eventi avversi siano stati percepiti come simili tra doxiciclina e minociclina, una revisione dei dati pubblicati mostra un vantaggio per la minociclina.2 Nei dati di clinicaltrials pubblicati da 1966 a 2003, i tassi di eventi avversi segnalati variavano da 0 a 61 per cento perdossiciclina e da 11.7 a 83.3 per cento per minociclina.La maggior parte delle EA associate alla doxiciclinasono correlate ai reclami GI, mentre la minociclinaaveva principalmente disturbi del SNC o GI.Allo stesso modo, la valutazione dei rapporti MedWatch della FDA dal 1998 al 2003 ha rilevato un tasso di eventi avversi di13 per milione di nuove prescrizioni per doxiciclina e 72 per milione di nuove prescrizioni per minociclina.2

La minociclina è associata a sindrome da ipersensibilità potenzialmente fatale o reazione al farmaco coneosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).6UN’analisi prospettica su 15casi di condotta ricoverati in terapia intensiva in Francia ha rilevato che la minociclina era causativa in tre casi. Tutti e tre i pazienti hanno avuto insufficienza renale e due di questi tre pazienti sono morti. Sulla base della loro analisi di questi casie altri database, gli autori raccomandano chela minociclina è considerata un farmaco “a rischio più elevato”.12 Sebbene i fattori predittivi e prognostici non siano ben definiti, l’evidenza di un altro recenteview delle reazioni di ipersensibilità in pazienti africani e afroamericani suggerisce che il rischio per il vestito può essere associato a esposizione prolungata alla minociclina e successivo accumulo di thedrug nel plasma e nella pelle.7

Resistenza agli antibiotici. Oltre al trattamentoeventi avversi associati, l’uso di antibiotici topici e orali a dosi standard (pari o superiore alla concentrazione minima inibitoria) è associato al rischio di resistenza agli antibiotici. Il problema della resistenza è stato particolarmente ben documentato nella gestione dell’acne ed è stato collegato al fallimento del trattamento risultante.8 Tuttavia, la resistenza non è limitataa Propionibacterium acnes (P acnes). I ricercatorihanno identificato ceppi resistenti di Staphylococcusepidermidis, 9-11 tra i pazienti con acne trattati con oraleritromicina. Un altro studio sui pazienti con acneha dimostrato che la terapia antibiotica sistemica è stata associatacon la colonizzazione di Streptococcus pyogenes eresistenza nell’orofaringe. Mentre solo il 20 percento delle colture di piogeni di individui non trattati con antibiotici era resistente ad almeno una tetraciclina, l ‘ 85 percento delle colture di pazienti trattati con antibiotici ha dimostrato resistenza.12

Le strategie proposte per ridurre il rischio di resistenzasono limitare l’uso di antibiotici orali e topici,utilizzare questi agenti in combinazione con agenti antimicrobici congiunti, come il benzoilperossido, o somministrare antibiotici a livelli inferiori alla concentrazione inibitoria minima Omic. Il MIC è la concentrazione plasmatica chedeve essere raggiunta in modo che un agente antibiotico inibisca o uccida i batteri. Il MIC è specifico perogni agente antibiotico. Uso continuo di basse dosegli antibiotici contribuiscono allo sviluppo della resistenza.13

Effetti antinfiammatori

Nonostante le preoccupazioni di resistenza e gli effetti avversi, gli antibiotici si sono dimostrati più utili per gli effetti antinfiammatori associati al loro uso.Linee guida dall’alleanza globale a ImproveOutcomes nella terapia dell’acne evidenziano i risultati della componente infiammatoria dell’acne. Ora è stato dimostrato che i cambiamenti immunitari e le risposte infiammatorie precedono la comedogenesi.14 Recent in vivoresearch into the pathophysiology of acne andassociated cicring found a marked increase ininfiammatory citochine gene transcripts in activeacne lesions, including TNF-α and IL-1β.15queste citochine proinfiammatorie amplificano i percorsi di segnalazione NF-κβ. Questi rapporti suggeriscono che l’acne è adisease mediata non solo da batteri ma anche da processi incendiari.

Il fatto che gli antibiotici di tetracycline conferiscano bothantimicrobial ed effectsaccounts antinfiammatorio per la loro utilità in gestione di acne.Sia la minociclina che la doxiciclina sono agenti lipofili che dimostrano una migliore permeabilità tissutale rispetto alla tetraciclina, aggiungendo al loro beneficio terapeutico.16

Minociclina e doxiciclina sembrano offrire similarefficacy nella gestione di acne. Una revisione sistematica degli studi clinici dal 1962 al 2006 ha permesso di identificare una differenza significativa nella riduzione delle lesioni infiammatorie o non infiammatorie tra i pazienti trattati con doxiciclina e quelli trattati con minociclina.17 In uno studio testa a testa in cui 64 pazienti sono stati randomizzati per ricevere doxiciclina o minociclina 50 mg due volte al giorno per quattro settimane e poi una volta al giorno per le successive otto settimane,18 i due agenti avevano efficacia equivalente. In un’altra prova comparativa, questo oneinvolving 34 pazienti randomizzati a treatmentwith doxycycline 50mg una volta al giorno o minocycline50mg due volte al giorno, gli agenti ancora avevano simile efficacia.19

Data la loro efficacia equivalente, la selezione di anagent dipende spesso dalla valutazione specifica del paziente e delprescrittore dei rischi relativi per lo sviluppo di eventi avversi associati alla terapia.Per i pazienti con infiammazione da moderata a grave, l’inizio di una terapia sistemica appropriata non deve essere ritardata. Trattamento volto a ridurrel’infiammazione può ridurre il rischio di cicatrici eiperpigmentazione postinfiammatoria.20

Gli antibiotici orali egualmente sono stati usati efficacemente inthe trattamento di rosacea dal 1960s.21Doxycycline ed altre tetracicline sono beenshown per produrre un numero di anti-inflammatoryeffects che possono contribuire ai loro effetti benefici in pazienti con rosacea. Le tetracicline, generalmente classificate come antibiotici, hanno una gamma di effetti terapeutici indipendenti dai meccanismi antimicrobici. Infatti, le tetracicline hanno applicazioni teoriche currentor in parodontite, artrite, osteoporosi e cancro.22-24

La doxiciclina e altre tetracicline hanno dimostrato di ridurre la produzione di interleuchina-1beta (IL-1β) (p 25 e possono ridurre la chemiotassi dei neutrofili.26 Tetracicline riducono anche l’attività difosfolipasi A2, una famiglia di infiammatorienzimi.27 La doxiciclina riduce la generazione di specie reattive tossiche derivate dal neutrofilo, tra cui anione superossido, perossido di idrogeno e ion idrossile.28 Studi in vitro dimostrano che la doxiciclinapuò ridurre la produzione di ossido nitrico da parte delle cellule epiteliali a concentrazioni fino a 3µg / ml.29Doxycycline inoltre è stato indicato per ridurre i modelli animali dell’angiogenesisina.

L’apprezzamento degli effetti antinfiammatori ditetracicline può essere attribuito alla ricerca con analoghi della tetraciclina (CMT) modificati chimicamente.Ci sono almeno 10 CMT, modificati in modo che il gruppo dimetilammino dalla posizione di carbonio-4 (la catena laterale richiesta per l’attività antimicrobica) venga rimossa. Questi analoghi non forniscono alcun effetto antimicrobico, ma inibiscono la sintesi di collagenasi e altre metalloproteinasi a matrice e citochine regolate in modelli animali.22-25

Conclusione

Mentre le patogenesi di acne e roscea non sono completamente comprese, le indagini scientifiche sempre piùarticolano l’importanza degli antibiotici sistemici come agenti terapeutici nel trattamento di entrambe le condizioni.2-5 Inoltre, nuovi dati indicano che l’uso diffuso di antibiotici per via orale è associato ad una significativa diminuzione della spesa annuale totale delle prescrizioni.30 Poiché i progressi nella formulazione stanno indubbiamente spianando la strada a agenti antibiotici più efficaci per svolgere un ruolo maggiore nella terapia acne e rosacea (Tabella 1), le capacità dei clinici di comprendere e gestire queste condizioni continueranno ad evolversi.

Take-Home Tips

Nonostante le preoccupazioni di resistenza e avverseeffetti, gli antibiotici si sono dimostrati più utili per gli effetti anti-infiammatori associati al loro uso. Data l’efficacia equivalente didossiciclina e minociclina, la selezione di un agente dipende spesso dal paziente specifico e dalla valutazione del medico prescrittore del relativorischi per lo sviluppo di eventi avversi associati alla terapia. Asadvancements in formulazione indubbiamente stanno aprendo la strada ad agenti antibiotici morefficaci per giocare un ruolo aumentato in terapia di androsacea di acne, le abilità dei clinici per capire e dirigere theseconditions continueranno ad evolversi.

Dott. Kircik ha lavorato come ricercatore, consulente, orspeaker per Allergan, Coria, Dermik,Galderma, Stiefel/GSK, Intendis, Medicis,Obagi, OrthoDermatologics e Triax.

Leon Kircik, MD, FAAD è direttore di DermResearch, PLLC e medici Cura della pelle, PLLC.È professore associato clinico di Dermatologiaat Mount Sinai Medical Center e IndianaUniversity School of Medicine.

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