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Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno trovato un composto che può trattare l’IBD senza indirizzare direttamente l’infiammazione. Il composto attenua l’attività di un gene legato alla coagulazione del sangue. Hanno scoperto che il gene è stato acceso in siti di infiammazione intestinale e danni, e bloccando la sua attività riduce i sintomi IBD nei topi.

In particolare, il gene è particolarmente attivo nelle persone con malattia grave e in coloro che non rispondono a potenti farmaci biologici noti come bloccanti del TNF prescritti per il trattamento di IBD grave.

I risultati, pubblicati il 6 marzo su Science Translational Medicine, potrebbero essere un percorso verso nuove opzioni terapeutiche per le persone la cui IBD non può essere controllata efficacemente con i trattamenti attuali.

“C’è molto interesse nei nuovi approcci terapeutici per l’IBD perché l’inibizione delle molecole infiammatorie non funziona per tutti i pazienti”, ha affermato l’autore senior Thaddeus S. Stappenbeck, MD, PhD, il Conan Professore di laboratorio e Medicina genomica. “Abbiamo trovato un obiettivo unico che non è una molecola infiammatoria, eppure bloccarlo riduce l’infiammazione e i segni di malattia, almeno nei topi. Se ulteriori ricerche confermano i nostri risultati, pensiamo che questo obiettivo potrebbe essere utile a un numero maggiore di pazienti.”

Più di 1 milione di persone negli Stati Uniti hanno IBD, che include la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Entrambe le condizioni sono caratterizzate da infiammazione fuori controllo, ma in diverse parti del tratto gastrointestinale. In genere vengono trattati prima con farmaci antinfiammatori generali come i corticosteroidi. Nei casi più gravi, alle persone vengono somministrati soppressori immunitari più potenti come gli inibitori del TNF, che neutralizzano un’importante proteina immunitaria. Gli inibitori del TNF sono venduti con marchi come Humira e Remicade. Gli immunosoppressori possono essere molto efficaci, ma hanno effetti collaterali come un aumento del rischio di infezione e cancro.

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Mentre i ricercatori si sono concentrati innumerevoli ore sulla ricerca di farmaci per smorzare pazienti di IBD’ indisciplinati sistema immunitario, ci sono altre fonti non sfruttate per le terapie della malattia-come il comportamento delle cellule epiteliali che rivestono l’intestino. Stappenbeck e il primo autore Gerard Kaiko, PhD, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Stappenbeck che ora è all’Università di Newcastle in Australia, si sono resi conto che gli aspetti trascurati dell’IBD potrebbero essere una ricca fonte di nuovi bersagli farmacologici.

Per trovare geni che svolgono un ruolo nell’IBD attraverso percorsi non infiammatori, Kaiko, Stappenbeck e colleghi hanno analizzato 1.800 biopsie intestinali da 14 set di dati IBD indipendenti e pubblicamente disponibili. Le biopsie provenivano da diversi studi, confrontando variamente persone con IBD a persone sane; campioni prelevati da parti infiammate e inalterate dell’intestino; o persone con casi lievi, moderati e gravi di IBD.

Questa analisi ha rivelato che un gruppo di geni legati alla coagulazione del sangue sono attivati in IBD. La scoperta si inserisce con l ” osservazione di lunga data che le persone con IBD sono due o tre volte più probabilità rispetto alla popolazione generale di sviluppare problemi con coaguli di sangue, con il rischio particolarmente elevato durante un flare-up.

Con l’aiuto della co-autrice Jacqueline Perrigoue, PhD e colleghi di Janssen Research& Sviluppo, i ricercatori hanno ridotto l’elenco dei geni ad alcuni che hanno svolto un ruolo nelle cellule infiammatorie e epiteliali. Uno in particolare si è distinto: un gene chiamato SERPINE-1. Questo gene e la sua proteina corrispondente sono stati trovati ad alti livelli nelle parti infiammate dell’intestino nei pazienti con IBD. Entrambi sono anche coinvolti in una fase iniziale del processo di coagulazione del sangue, ma non erano stati collegati all’infiammazione in precedenza.

Per verificare il ruolo del gene e della sua proteina nell’infiammazione intestinale, i ricercatori hanno dato ai topi una sostanza chimica che causa un’infiammazione intestinale simile all’IBD o una sostanza chimica innocua per il confronto. I topi che hanno ricevuto la sostanza chimica dannosa hanno perso peso, i loro intestini hanno avuto segni di lesioni con molte cellule infiammatorie e proteine, e il gene SERPINE-1 è stato espresso sei volte superiore rispetto ai topi che hanno ricevuto la sostanza chimica innocua.

Quando i topi con sintomi simili a IBD sono stati trattati con un composto chiamato MDI-2268 che ha bloccato l’attività della proteina, sono andati molto meglio. Hanno perso meno peso e il loro intestino ha mostrato meno distruzione e infiammazione rispetto ai topi trattati con un placebo. Il composto è stato sviluppato da Daniel A. Lawrence, PhD, dell’Università del Michigan.

“La cosa più eccitante qui è che SERPINE-1 e la sua proteina sembrano essere più altamente espresse nelle persone con la malattia più grave e coloro che non rispondono ai biologici immunosoppressivi”, ha detto Stappenbeck. “Nessuno ha mai pensato di prendere di mira qualcosa di simile. Ma qui abbiamo trovato qualcosa che potrebbe aiutare molte persone con IBD, specialmente quelle che non stanno beneficiando molto delle terapie attuali.”

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