Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. Az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek tekintetében a gyógyszer metabolizmusának fókusza elsősorban gátló hatásukra összpontosított, az Azolokról, mint az UGT szubsztrátjairól kevéssé ismert. Beszámoltak az imidazol gombaellenes szerek n-glükuronid metabolitjairól, a tiokonazolról és a krokonazolról, de jelenleg nem számoltak be a triazol gombaellenes szerek N-glükuronidációjáról. Ebben a vizsgálatban az azol tartalmú vegyületek glükuronidációjának bizonyítékait vizsgálták humán máj mikroszómákban (HLM). Amikor glükuronid metabolitot azonosítottak, 12 rekombináns UGT (rUGT) enzimben inkubálták az azolokat, és meghatározták a legintenzívebb glükuronid-csúcsot elérő UGT enzimkinetikáját. Ebben a vizsgálatban hat imidazol gombaellenes szert, három triazolt és a benzodiazepin Alprazolamot (triazol) értékeltek. Az összes vizsgált vegyületet az UGT szubsztrátjaként azonosították. Az UGT1A4 volt a fő enzim, amely részt vett az összes vegyület metabolizmusában, kivéve a flukonazolt, amelyet főként az UGT2B7 metabolizált, valószínűleg az O-glükuronid metabolizmusát közvetítve. Azt is megállapították, hogy az UGT1A3 részt vesz az összes imidazol metabolizmusában, de a triazolok nem. Mind a HLM, mind a rUGT Km–értékek alacsonyabbak voltak az imidazolok (14,8-144) esetében, mint a triazolok (158-3037) esetében, kivéve az itrakonazolt (8,4). Az összes vizsgált imidazol magas szubsztrátkoncentráció mellett gátolta saját metabolizmusát. Az UGT1A4 metabolizmus szempontjából az itrakonazol inkább az imidazolra jellemző kinetikai tulajdonságokat mutatott, mint a triazol gombaellenes szerekre. Ezt a viselkedést az itrakonazol fizikai-kémiai tulajdonságainak tulajdonítják, amelyek hasonlóak az imidazolokéhoz a clogP szempontjából.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.