útmutató az onabotulinumtoxinA krónikus migrénben történő alkalmazásáról: az Európai fejfájás Szövetség konszenzusos nyilatkozata

1. kérdés: a CM-ben szenvedő betegek esetében az onabotulinumtoxinA kezelés hatékony és jól tolerálható?

PICO:

  • populáció: cm-ben szenvedő betegek gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül túlzott használat

  • beavatkozás: onabotulinumtoxinA 155 U-195 U

  • összehasonlítás: placebo vagy egyéb profilaktikus kezelések

  • eredmény: a fejfájás napjainak jelentős csökkentése (> 30% a kiindulási értékhez képest) elfogadható mellékhatásokkal

keresési stratégia és eredmények

két randomizált, placebo-kontrollos multicentrikus vizsgálatot azonosítottunk, a PREEMPT 1 és a PREEMPT 2 (3.fázisú kutatás, amely a migrén profilaxis terápiát értékeli) klinikai vizsgálatok. Mindkét vizsgálat egy 24 hetes placebo-kontrollos fázisból állt, amelyet egy 32 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztés követett. Az OnabotulinumtoxinA – t 12 hetes időközönként adták be. Az onabotulinumtoxinát 31 helyre (injekciónként 5 E) injektálták, további 8 injekció beadásának lehetőségével a” kövesse a fájdalmat ” stratégia szerint. Az onabotulinumtoxinA teljes dózisa 155 U-195 e volt, 31-39 helyre injektálva. Ezt a továbbiakban megelőző injekciós protokollnak nevezzük. Összesen 1384 beteg kapott onabotulinumtoxint vagy placebót. A CM-es betegek körülbelül kétharmada a vizsgálat megkezdésekor túlzottan használta a fejfájás elleni gyógyszereket. Az elsődleges végpontra, a fejfájásos epizódokra nem volt szignifikáns hatás a megelőző 1 vizsgálatban, míg a fejfájásra és a migrénes napokra volt szignifikáns hatás. A PREEMPT 2 vizsgálat teljesítette elsődleges végpontját fejfájás napok. A megelőző 1 .és 2. vizsgálat eredményeit összevont elemzésben értékelték. Az összesített elemzés a kiindulási értékhez képest jelentős csökkenést jelentett a fejfájás napjaiban, de a nagy placebo-hatás miatt az onabotulinumtoxinA hatásossága a placebóval szemben szerény volt (− 8, 4 vs .-6, 6 nap/4 hét, P < 0, 01). A válaszadók aránya azon betegek százalékában, akiknél a fejfájás gyakorisága a kiindulási értékhez képest legalább 50% – kal csökkent, 47,1% volt, szemben a 35,1% – kal (P < 0,001). A Post-hoc analízis azt mutatta, hogy a betegek 71,4, 9,4 és 5,4% – a reagált az 1., 2. és 3. kezelési ciklusra, a fejfájás napjainak 30% – os csökkenése mellett a kiindulási válaszadói arányhoz képest. Az OnabotulinumtoxinA szignifikánsan hatékonyabb volt számos másodlagos hatékonysági változó csökkentésében, beleértve a fogyatékosságot is. A fejfájás ütközési teszt (HIT) -6 pontszáma 4-gyel csökkent.8 onabotulinumtoxinával összehasonlítva 2,4 placebóval (P < 0,001). A Post-hoc elemzések azt mutatták, hogy a fejfájás intenzitása csökkent a nem reagálóknál (azoknál a betegeknél, akiknél a fejfájás gyakorisága kevesebb mint 50%-kal csökkent), és az életminőség 1 év kezelés után is javult . Az OnabotulinumtoxinA jól tolerálható volt, a placebóval összehasonlítva a leggyakoribb mellékhatások a nyaki fájdalom (6,7% vs.2,2%), az izomgyengeség (5,5% vs. 0,3%), a szemhéj ptosis (3,3% vs. 0,3%) és az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom (3,2% vs. 2,0%) voltak. A nemkívánatos események miatti megszakítások aránya alacsony volt (3.8% vs.1,2%). A preempt vizsgálat másodlagos analízise, amely azon betegek alcsoportját vizsgálta (1005 az 1384-ből), akik mind az 5 kezelési ciklust megkapták, az onabotulinumtoxinA folyamatos hatékonyságát és tolerálhatóságát igazolta .

a megelőző vizsgálatokból származó 904, gyógyszeres túlhasználatban szenvedő beteg alcsoport-elemzése hasonló hatást talált a gyógyszeres túlhasználatban vagy anélkül szenvedő betegeknél. Ezen adatok értékelésekor meg kell jegyezni, hogy post hoc elemzésből származnak . Ugyanezt találták egy brit vizsgálatban, amelyben összehasonlították a PREEMPT szerint beadott onabotulinumtoxinA hatékonyságát 219 betegnél és 215 olyan betegnél, akiknél a gyógyszer túlzott használata nem történt meg .

az onabotulinumtoxinA jó biztonságossági és tolerálhatósági profilját két, krónikus napi fejfájásra vonatkozó, 2 .fázisú vizsgálat és a két megelőző vizsgálat összesített analízise igazolta. Ezenkívül a megelőző vizsgálatokban 513, mind az 5 kezelési ciklust kapó alany alanalízise azt találta, hogy a mellékhatások idővel csökkentek .

számos prospektív nyílt vizsgálatot azonosítottunk, amelyek az onabotulinumtoxinA hatásosságát és biztonságosságát értékelték . Általában ezek a vizsgálatok hosszú távú vizsgálatok voltak, amelyekben a cm-es betegeket gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül kezelték túlzott használat a megelőző protokoll szerint. A tanulmányok közül többet néhány módszertani hiba korlátoz . Ezek a vizsgálatok következetesen pozitív eredményekről számoltak be mind a hatékonyság, mind a tolerálhatóság tekintetében, összhangban a megelőző vizsgálatokkal. Egy 254 beteg bevonásával végzett brit vizsgálat 32% – os, illetve 47% – os válaszadási arányról számolt be, amikor a válasz definíciója szerint a fejfájás napjainak 50% – os, illetve 30% – os csökkenése volt . Egy nagy multinacionális vizsgálat, amelyben 1160 beteg vett részt, megerősítette az onabotulinumtoxinA pozitív biztonságossági profilját . A leghosszabb nyomon követést a multinacionális krónikus migrén OnabotulinuMtoxinA longed efficiency open Label (COMPEL) vizsgálatban jelentették , amelyben 716 beteg vett részt, akik közül 373 teljesítette a 2 éves követést.

egy randomizált, kontrollos vizsgálat az akupunktúra jobb hatékonyságáról számolt be, mint az onabotulinumtoxinA és az alacsony dózisú valproát . Két vizsgálat az onabotulinumtoxinA és a topiramát hasonló hatékonyságáról számolt be, az onabotulinumtoxinA kevesebb mellékhatása mellett . Ez utóbbit klinikai tapasztalatok támasztják alá.

további bizonyítékok vannak folyamatban az erőforrás-kihasználtság és a betegek által jelentett eredmények (REPOSE) vizsgálatain keresztül .

klinikai útmutató

a megelőző vizsgálatok vakítását kritizálták, mert a homlokba történő injekciók a ráncosodás eltávolítása vakítást okozhat . Egy régebbi vizsgálatban a betegek 70% – a és 60% – a, akik tudták, hogy 50% – os esélyük van a placebóra, helyesen sejtette, hogy az első és a harmadik kezelési ciklus után aktív gyógyszerrel kezelték őket . GRADE (1. táblázat) szerint a hatásosságra vonatkozó megelőző vizsgálatok minősége mérsékelt a vakítás veszélye miatt, míg a biztonságosság szempontjából magas a nagyon pozitív biztonságossági profil miatt. A megelőző vizsgálatokban tapasztalt magas placebo-válasz és az onabotulinumtoxinA hosszú távú hatása a placebóval szemben jelentős tényező.

1.táblázat az onabotA hatásosságát és tolerálhatóságát értékelő placebo-kontrollos vizsgálatok értékelése

a prospektív nyílt megfigyeléses vizsgálatoknak komoly korlátai vannak a hatékonyság értékelése tekintetében, beleértve a kontrollcsoport hiányát, a publikációs torzítás kockázatát és a potenciálisan magas placebo-választ. A vizsgálatok eredményei azonban következetesen pozitívak, és alátámasztják a placebo-kontrollos megelőző vizsgálatok eredményeit. Ezenkívül fontos információkat nyújtanak az onabotulinumtoxinA hosszú távú kezelésének hatékonyságáról és tolerálhatóságáról.

a megelőző vizsgálatokból, a megfigyelési vizsgálatokból és a klinikai tapasztalatokból származó összegyűjtött bizonyítékokat figyelembe véve a bizonyítékok végső minősége mind az onabotulinumtoxinA hatásosságát, mind biztonságosságát tekintve magasnak tekinthető. Az átlagos hatásméret szerénynek tekinthető a placebóhoz képest. A hatékonyság átlagos csoportbeli különbségei azonban nem tekinthetők külön-külön, mivel ez elhomályosíthatja az egyes betegek jelentős különbségeit. Az onabotulinumtoxinA alkalmazásának ajánlási iránya az ajánlás erőssége erős. Az onabotulinumtoxinA más profilaktikus kezelésekkel való összehasonlítására vonatkozó bizonyítékok minősége túl alacsony ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni, de lehetséges, hogy a hatás mérete összehasonlítható a topiramátéval, de jobb tolerálhatósági profillal.

végső ajánlás

az OnabotulinumtoxinA CM-ben szenvedő betegek kezelésére ajánlott, és hatékony és jól tolerálható kezelésnek tekinthető. A bizonyítékok minősége: magas. Az ajánlás erőssége: erős.

2. klinikai kérdés: CM-es betegek esetén mikor kell felajánlani az onabotulinumtoxinA-t?

keresési stratégia és eredmények

a letöltött tanulmányok között olyan jelentéseket kerestünk, amelyek az onabotulinumtoxinA jelöltek kiválasztásának módját értékelték. A következő releváns kérdéseket azonosítottuk:

hány profilaktikusnak kellett volna sikertelennek lennie az onabotulinumtoxinA beadása előtt? A NICE elvégezte a profilaktikus gyógyszerekkel végzett korábbi kezeléssel kapcsolatos hatékonyság alcsoport-elemzését. Megállapították, hogy az onabotulinumtoxinA ugyanolyan hatékony volt azoknál a betegeknél, akik korábban egy, két vagy három vagy több megelőző kezelést kaptak . Az Egyesült Királyságban a költséghatékonyság alapján a NICE azt javasolja, hogy a betegeknek három vagy több más migrén-profilaktikus kezelést kellett volna megbukniuk az onabotulinumtoxinA beadása előtt .

meg lehet jósolni, hogy ki lesz jó válaszadó? Beszámoltak arról, hogy a betegség rövid időtartama és a kalcitonin génhez kapcsolódó peptid (CGRP) magas szérumszintje előrejelzi az onabotulinumtoxinA jó kimenetelét.

klinikai útmutató

a költségeket figyelembe véve a nice javasolja legalább három migrénmegelőző hatástalanítását az onabotulinumtoxinA beadása előtt. Ez azonban nem minden országra vonatkozik, és egyes szakértők javasolják az onabotulinumtoxinA megkezdését legalább két-három profilaktikus hatás kudarca után, mivel a topiramát az egyetlen olyan gyógyszer, amelynek cm-ben bizonyított hatékonysága van, és az onabotulinumtoxinA jobb tolerálhatósági profilja miatt. Javasoljuk, hogy az onabotulinumtoxinA beadása előtt a betegeknek két-három vagy több egyéb migrénmegelőző szer (hatás hiánya vagy elviselhetetlen mellékhatások) sikertelenek legyenek. Néhány betegnél azonban ez nem lehetséges többszörös komorbid rendellenességek, például szívbetegségek, túlsúly vagy depresszió miatt. Egyes adatok azt mutatják, hogy a korábban kezelt betegek jobban reagálnak. A CM korai stádiuma azonban nagyobb valószínűséggel megy keresztül spontán ingadozásokon és / vagy spontán javul, mint a CM későbbi stádiuma. Ennek ellenére nincs elegendő adat a CM-es betegek kiválasztásához onabotulinumtoxinA klinikai vagy laboratóriumi jellemzők alapján.

végső ajánlás

javasolt, hogy az onabotulinumtoxinA alkalmazása előtt a betegeknek legalább két-három másik migrénmegelőző szer hatástalan legyen, kivéve, ha komorbid rendellenességek ellenjavallták őket. Ez az ajánlás szakértői véleményen alapul.

3. kérdés: a CM plus gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél-a túlzott használat esetén az onabotulinumtoxinA-kezelés megkezdése előtt meg kell szüntetni a kezelést?

keresési stratégia és eredmények

a letöltött vizsgálatok között olyan jelentéseket kerestünk, amelyek összehasonlították a korábban megkezdett onabotulinumtoxinA kezelést a CM plus gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél a túlzottan használt gyógyszer abbahagyása után. Nem találtunk ilyen tanulmányokat.

klinikai útmutató

általános egyetértés van abban, hogy a túlzott gyógyszeres kezelésben részesülő CM-es betegeket ki kell vonni a túlzottan használt gyógyszerből (méregteleníteni), de nem azt, hogy ezt hogyan kell megtenni. A bizonyítékok azt mutatják, hogy mind az onabotulinumtoxinával történő méregtelenítés, mind a kezdetektől fogva orális profilaktikával vagy anélkül történő méregtelenítés, mind a késleltetett profilaktikus kezeléssel történő méregtelenítés 2 hónap elteltével hatékony. A vizsgálatok tervezésében és a betegek jellemzőiben mutatkozó különbségek miatt nem lehet összehasonlítani a hatékonyságot ezen vizsgálatok között. Figyelembe véve , hogy a méregtelenítés után nem minden betegnek van szüksége profilaktikára, ajánlott először méregteleníteni az onabotulinumtoxinA későbbi megkezdésével, ha lehetséges. Ez összhangban van a (NICE) ajánlásaival . Ha ez nem lehetséges, az onabotulinumtoxinA a túlzottan használt gyógyszer kezdetétől vagy akár visszavonása előtt is megkezdhető.

végső ajánlás

CM-ben szenvedő betegeknél és a gyógyszeres kezelés túlzott mértékű alkalmazásakor célszerű először méregteleníteni az onabotulinumtoxinA későbbi megkezdésével. Ha ez nem megvalósítható, az onabotulinumtoxinA a túlzottan használt gyógyszer kezdetétől vagy még a visszavonása előtt is megkezdhető. Ez az ajánlás szakértői véleményen alapul.

4. klinikai kérdés: hogyan kell alkalmazni az onabotulinumtoxinA kezelést?

keresési stratégia és eredmények

a letöltött vizsgálatok között az onabotulinumtoxinA alkalmazását értékelő jelentéseket kerestük.

a megelőző injekciós protokoll, azaz 155 U–195 U injekció beadása 31-39 helyre 12 hetente, a korábban leírtak szerint, meghatározza az onabotulinumtoxinA kezelésének mércéjét CM-ben. Azt állították, hogy az egyes betegekre szabott injekciós paradigma lenne előnyösebb . Nem találtunk azonban olyan tanulmányokat, amelyek összehasonlították volna a megelőző protokollt egy alternatív protokollal.

a 155 E és 195 e kezelést nem hasonlították össze fej-fej mellett. Egy nyílt címkés prospektív tanulmányban, Negro et al. 195 e magasabb hatást jelentett, mint az ugyanazon vizsgálati csoport korábbi vizsgálatában adott 155 e.

klinikai útmutató

a megelőző injekciós protokollt kell követni, mivel ez az egyetlen protokoll, amely bizonyította az onabotulinumtoxinA hatékonyságát. Lehetséges, hogy a 195 U hatékonyabb, mint a 155 U. A magasabb dózis megfontolható, ha a beteg nem reagál a 155 U-ra.

végső ajánlás

az OnabotulinumtoxinA-t a megelőző injekciós protokoll szerint kell beadni. Ez az ajánlás az előzetes vizsgálatok bizonyítékain alapul.

5. klinikai kérdés: mikor tekinthető de novo betegnek az onabotulinumtoxinára nem reagáló beteg?

keresési stratégia és eredmények

a lekért vizsgálatok között olyan jelentéseket kerestünk, amelyek azt értékelték, hogy a betegek korábban mikor tekinthetők nem reagálóknak az onabotulinumtoxina-ra.

a megelőző vizsgálatokban a válaszadókat úgy határozták meg, hogy a betegek havonta legalább 50% – kal csökkentették a fejfájás napjait, míg a NICE úgy határozta meg a választ, hogy a betegek havonta legalább 30% – kal csökkentették a fejfájás napjait . Mint más krónikus fájdalom esetén, a legtöbb fejfájás-szakértő a fejfájás napjainak 30% – os csökkenését tekinti klinikailag relevánsnak egy bonyolult rendellenességben, mint CM . Khalil et al. azt javasolta, hogy a válaszadókat úgy kell meghatározni, mint a fejfájás vagy a migrén napok 50%-os vagy annál nagyobb csökkenését, vagy a fejfájásmentes napok megduplázódását (“kristálytiszta napok”), feltéve, hogy a kiindulási időpontban legalább 3 fejfájásmentes nap volt. Más szakértők a< a fejfájás napjainak 30% – os csökkenését veszik figyelembe válaszként, ha más változók javulásával jár, mint például a fejfájás intenzitásának csökkenése vagy az életminőség javulása .

a megelőző vizsgálatok összesített alanalízise szerint az onabotulinumtoxinával kezelt betegek között 49, 3, 11, 3 és 10 volt.A betegek 3% – A reagált először (50% – a reagált) az 1., 2. és 3. kezelési ciklus alatt. Ezeket az adatokat nem vizsgálták placebóval szemben. A szerzők azt javasolták, hogy a betegeknek 2-3 kezelési ciklust kell felajánlani, mielőtt nem reagáló kategóriába sorolnák őket. A prospektív nyílt vizsgálatok 5-9 kezelési ciklus alatt fokozott hatékonyságról számoltak be . A NICE azt javasolja, hogy a kezelést abba kell hagyni, ha a beteg két kezelési ciklus után havonta legalább 30% – kal csökkenti a fejfájás napjait .

klinikai útmutató

az onabotulinumtoxinára adott választ folyamatosan ellenőrizni kell a fejfájás naptárával. Az onabotulinumtoxinára reagálók meghatározása fontos a napi klinikai gyakorlatban, de jelenleg nincsenek meggyőző adatok, amelyek alátámasztanák az egyik meghatározást a másikkal szemben. Javasoljuk a legkönnyebben használható meghatározás alkalmazását, azaz azt, hogy a betegeket nem reagálóként kell meghatározni, ha az onabotulinumtoxinA-kezelést követő első hónapban kevesebb mint 30% – kal csökkent a fejfájás napja az első kezelés előtti hónaphoz képest. Azonban más tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a fejfájás intenzitása, a fogyatékosság és a beteg preferenciái. A kezelést abba kell hagyni, ha a beteg az első 2-3 kezelési ciklus során nem reagál az onabotulinumtoxinára (negatív leállítási szabály).

végső ajánlás

javasolt, hogy a betegeket nem reagálóként határozzák meg, ha az onabotulinumtoxinA-kezelés alatt havonta kevesebb mint 30% – kal csökken a fejfájás. Azonban más tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a fejfájás intenzitása, a fogyatékosság és a beteg preferenciái. A kezelést abba kell hagyni, ha a beteg nem reagál az első 2-3 kezelési ciklusra. Ez az ajánlás szakértői véleményen alapul.

6. klinikai kérdés: hogyan kell kezelni az onabotulinumtoxinA-ra reagálókat az idő múlásával?

keresési stratégia és eredmények

a letöltött vizsgálatok között olyan jelentéseket kerestünk, amelyek azt vizsgálták, hogy az onabotulinumtoxinA-kezelést mikor kell abbahagyni a kezelés megkezdése után, és hogyan kell a betegeket idővel kezelni. Nem találtunk ilyen tanulmányokat.

klinikai útmutató

az onabotulinumtoxinára adott választ folyamatosan figyelemmel kell kísérni fejfájás naptárak, ahol a betegek fejfájás napjait és akut fejfájás gyógyszerek bevitelét rögzítik. A rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a mobil technológiákon keresztül elérhető elektronikus naptárak jobb adatrögzítést biztosíthatnak .

nincs általánosan elfogadott egyetértés arról, hogy az onabotulinumtoxinára adott választ mely időponttól kell értékelni a kezelés folytatása során. Javasoljuk, hogy az egyes kezelési ciklusok előtt 4 héttel és után 4 héttel hasonlítsák össze.

a NICE azt javasolja, hogy az onabotulinumtoxinA-kezelést abba kell hagyni, ha a beteg három egymást követő hónapban visszatért epizodikus migrénbe (pozitív megállási szabály). Ez sok klinikán nem praktikus, mert lehetetlen lehet a betegnek gyors kinevezést ajánlani, ha a migrén az erőforrások hiánya miatt visszatér CM-re. A késés a fejfájás rosszabbodását és az életminőség romlását eredményezheti . Figyelembe kell venni a CM-ben az idő múlásával bekövetkező természetes ingadozásokat is. Azt javasolták, hogy az onabotulinumtoxinA-t csak azoknál a betegeknél hagyják abba, akiknél havonta kevesebb, mint 10 fejfájás-nap csökken 3 hónapig, mivel a magasabb gyakoriságúaknál nagyobb a cm-re való visszaesés kockázata . Mások azt javasolták, hogy csak azokban az alanyokban, akik legalább 1 évig stabilan reagálnak az onabotulinumtoxinára, az injekció közötti intervallum meghosszabbítása felelős stratégia lehet annak ellenőrzésére, hogy a javulás a betegség tartós remissziója vagy a tünetek enyhülése az onabotulinumtoxinA kezelés miatt .

javasoljuk, hogy a betegeket 4-5 hónappal az onabotulinumtoxinA leállítása után újraértékeljék, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a beteg nem tért vissza CM-re.

végső ajánlások

javasolt az onabotulinumtoxinA-kezelés folytatására adott válasz értékelése a fejfájás naptárai alapján, az egyes kezelési ciklusok előtti 4 hét és az azt követő 4 hét összehasonlításával. Javasoljuk, hogy hagyja abba a kezelést azoknál a betegeknél, akiknek havonta kevesebb, mint 10 fejfájás napja van 3 hónapig. Azonban más tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a fejfájás intenzitása, a fogyatékosság és a beteg preferenciái. A betegeket 4-5 hónappal az onabotulinumtoxinA leállítása után újra kell értékelni, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a beteg nem tért vissza CM-re. Ezek az ajánlások szakértői véleményen alapulnak.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.