Traitement HHV-6

Une sensibilisation accrue aux maladies associé à une infection par le VHH-6 et à une réactivation chez des patients immunocompétents et immunodéprimés, il a entraîné un intérêt croissant pour l’évaluation des meilleures options de traitement disponibles pour la prise en charge clinique de la maladie du VHH-6. Cependant, aucun composé n’a encore été approuvé exclusivement pour le traitement du HHV-6. Ainsi, les cliniciens utilisent le plus souvent les agents anti-cytomégalovirus (CMV) ganciclovir (Cytovene® IV), cidofovir (Vistide® IV) et foscarnet (Foscavir® IV) pour le traitement clinique du HHV-6 (tableau ci-dessous). Le CMV (HHV-5) est un bêta-herpèsvirus étroitement apparenté au HHV-6A et au HHV-6B.

Bien qu’il n’existe actuellement aucune directive approuvée au niveau international pour le traitement clinique du HHV-6, l’International Herpesvirus Management Forum et la Communauté de pratique de l’American Society of Transplantation Infectious Disease ont recommandé l’initiation d’un traitement antiviral en cas d’encéphalite à HHV-6. Foscarnet est actuellement considéré comme l’option de traitement préférentiel pour l’encéphalite à HHV-6 chez les patients anémiques, car l’administration de ganciclovir présente un risque supplémentaire de toxicité hématologique limitant la dose. Les risques associés à foscarnet comprennent une toxicité rénale ainsi que des complications liées à une thrombose veineuse profonde liée au cathéter et à une infection. Contrairement au cidofovir, le foscarnet ne peut pas être administré dans une veine périphérique. Parmi les trois composés, une prodrogue orale n’est actuellement disponible que pour le ganciclovir (Valcyte® ORAL).

Current drugs with activity against HHV-6

Drug Name
Brand Name(s)
Main Use
In Vitro Activity against HHV-6
Cross BBB?
Clinical Risks
ganciclovir (IV) valganciclovir (oral)
Cytovene, Valcyte HCMV Moderate Yes Bone Marrow Suppression
cidofovir
Vistide HCMV Good No (a) Renal Toxicity
foscarnet
Foscavir HCMV Excellent Yes Renal Toxicity
artesunate
Malartin, Artesor malaria Excellent Yes Minimal
lipid tagged cidofovir (IV)

Phase II Trials

IV Brincidofovir(CMX001)** DNA Viruses Excellent Yes (b) Minimal (Low Dose)
« off-the-shelf” Cytotoxic T-Cell Therapy

Phase II Trials

Viralym M AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 Excellent Yes None

(a) The product insert for Vistide states that the compound does not efficiently cross the BBB, but data is limited to one unpublished case report

(b) According pour Chimerix, les études animales montrent qu’il y a une pénétration beaucoup plus grande dans le cerveau et les organes qu’avec la formulation orale.

**Essai de phase III en cours pour le VHC

En raison des nombreuses limites discutées ci-dessus, il existe un grand besoin de développer de nouveaux antiviraux pour traiter plus efficacement les infections aiguës au VHH-6 et leur réactivation. Plusieurs autres composés à divers stades de développement clinique ont également montré une efficacité contre le HHV-6 in vitro (tableau). Vous trouverez plus d’informations sur certains composés figurant dans cette liste ci-dessous.

Potential anti-HHV-6 agents of the future
Stage of Clinical Development/ Availability Compound name Developing company or Laboratory Intended use FDA approval/ development phase In vitro efficacy against HHV-6
Approved in many countries. Artesunate** Guilin Pharm. Co. (China), Saokim Ltd. (Int’l) Acute malaria CDC IND approval in the USA Very good
In pharmaceutical development
Ampligen Hemispherx Biopharma (USA) CFS Good
Cyclopropavir Microbiotix, Inc (USA) CMV, other herpesviruses Completed Phase I Excellent
Showed efficacy in laboratory testing
Valomaciclovir

AZT-lipid-PFA

Epiphany Biosciences (USA) VZV (Shingles); EBV (infectious mononucleosis FDA Phase IIB trial for VZV, IIA trial for EBV. Good
S2242 Hoechst (Germany) Many herpesviruses N/A Good
Arylsulfone derivatives Rega Institute (Belgium) betaherpesviruses N/A Good
ZSM Derivatives Wayne St. University of Medicine CMV and other herpesviruses N/A Moderate
BDCRB University of Michigan-Glaxo Wellcome, Inc. (USA) CMV N/A Moderate
A-5021 Ajinomoto Co, Inc. (Japan) HSV N/A Moderate
(AV-038)
a) FDA approval rating and trial stage reported by the United States’ Food and Drug Administration (FDA) as of July 2013

**The following compounds have shown superior antiviral efficacy, and are currently approuvé par la FDA pour une utilisation clinique ou à un stade avancé de développement clinique:

IV Brincidofovir (CMX001)
Cet agent est un dérivé du cidofovir, modifié pour permettre une perméabilité cellulaire améliorée par rapport à son prédécesseur. Cette dérivation augmente l’activité in vitro contre le HHV-6 d’un facteur 100 (par rapport au CDV), ce qui permet une efficacité accrue aux concentrations sous-cytotoxiques. Les essais cliniques de phase III d’un agent oral ont échoué car une trop grande quantité du médicament était absorbée dans l’intestin, provoquant des saignements. Il a été réintroduit dans une formulation intraveineuse à une dose égale au 1 / 10e de celle du médicament par voie orale. La formulation IV a une pénétration bien meilleure aux organes et au cerveau que la formulation orale.

ARTÉSUNATE
L’artésunate (ART), utilisé dans le monde entier pour le traitement du paludisme, a récemment montré une excellente efficacité contre le HHV-6 in vitro et est actuellement à l’étude dans plusieurs centres pour le traitement des infections à CMV résistantes aux médicaments. En outre, l’artésunate s’est également avéré être un traitement efficace de la myocardite HHV-6B chez un patient pédiatrique.

Traitement cytotoxique des cellules T pour le HHV-6

Viracyte a autorisé une nouvelle technique du Centre de thérapie cellulaire et génique du Baylor College of Medicine. Le groupe Baylor a pu générer des cellules T antivirales ”prêtes à l’emploi » pour le traitement de cinq infections virales opportunistes, dont le HHV-6, et cette thérapie s’est avérée extrêmement efficace dans de petits essais. Leur nouvelle thérapie peut traiter cinq virus (ADV, EBV, CMV, BKV et HHV6) représentant les causes les plus fréquentes de morbidité et de mortalité virales chez les patients immunodéprimés suite à une transplantation de cellules souches.

Cette technique, appelée « transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques au virus (VST)”, peut être sûre et efficace, et offre de nombreux avantages par rapport aux options de traitement antiviral classiques car il n’y a pas de toxicité et elle peut être utilisée pour les patients infectés par des souches résistantes aux antiviraux couramment utilisés. Malheureusement, les cellules elles-mêmes ont toujours été complexes à préparer et limitées dans leur gamme antivirale. Cependant, après des années de travail qui ont inclus le développement d’une immunothérapie à cellules T adoptives améliorée spécifique au HHV-6B, ainsi que l’affinage d’une technique d’immunothérapie pour limiter les effets du VEB et d’un ensemble de onze virus connus pour causer des complications à la suite d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), la nouvelle approche de ce groupe démontre maintenant la faisabilité et l’utilité clinique des VST monoculture générées rapidement. Cette approche thérapeutique consistant à isoler, traiter et injecter des patients atteints de lymphocytes T pourrait éventuellement s’avérer l’alternative la plus sûre et la plus rentable pour les patients atteints d’infections virales sévères.

Ressources clés: HHV-6 Traitement

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L’établissement de directives thérapeutiques formelles pour une prise en charge clinique efficace du HHV-6 est désespérément nécessaire. Alors que l’importance du HHV-6 est de plus en plus clairement définie dans certains contextes cliniques (infections du SNC; patients transplantés d’organes solides (SOT); et HSCT), le rôle spécifique de l’infection ou de la réactivation du HHV-6 reste à être pleinement établi. Des études à grande échelle sont nécessaires pour obtenir une compréhension plus complète de l’impact clinique du HHV-6A et du HHV-6B, et pour identifier des thérapies plus optimales pour gérer ces virus émergents.
La Fondation HHV-6 tient à remercier le Dr Lieve Naesens et le Dr Jose Montoya pour leur aide dans la préparation de ce résumé.

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