Qu’est-ce que l’hétérogénéité tumorale?

  • Par Shelley Farrar Stoakes, M.Sc . , B.Sc. Revu par Hannah Simmons, M.Sc .

    Un gros problème à surmonter pour améliorer le traitement du cancer est l’hétérogénéité tumorale.

    Crédit: Lightspring / .com

    À mesure que le cancer progresse, la tumeur commence à se composer de cellules plus diverses avec une gamme de signatures moléculaires et une sensibilité variable au traitement.

    L’évolution du cancer et la résistance au traitement sont causées par l’hétérogénéité tumorale, par conséquent, une meilleure compréhension de la dynamique qui sous-tend la variation des cellules cancéreuses est fondamentale pour le développement de nouvelles thérapies plus efficaces.

    La résistance au traitement peut être causée par la croissance de populations sous-clonales préexistantes ou l’évolution de cellules résistantes aux médicaments.

    Les tumeurs hétérogènes sont divisées en types spatiaux et temporels selon que la distribution non uniforme des cellules cancéreuses est dispersée à travers et à l’intérieur des sites de la maladie, ou s’il existe une variation cellulaire dans le temps.

    Les méthodes actuelles d’examen de l’hétérogénéité tumorale analysent des échantillons en vrac, mais sont limitées en raison du mélange de divers types de cellules cancéreuses et de cellules non malignes. L’avènement du séquençage unicellulaire, qui permet de caractériser des cellules individuelles au sein d’une population diversifiée, peut maintenant définir des relations clonales complexes.

    Causes de l’hétérogénéité tumorale

    Le cancer n’est pas une maladie stagnante et l’instabilité génomique au sein des cellules tumorales fournit la diversité génétique sous-jacente à l’hétérogénéité tumorale.

    L’instabilité génomique va des substitutions à base unique au doublement de génomes entiers. Elle est causée par une exposition à des mutagènes tels que le rayonnement UV ou des défauts dans la régulation interne des processus, y compris la réplication et la réparation de l’ADN.

    Bien qu’elle ne soit pas un contributeur de base, la chimiothérapie peut également créer une instabilité génomique en augmentant le spectre mutationnel de la tumeur. Des études ont montré que certains cancers intègrent des processus homostatiques endogènes pour augmenter le fardeau mutationnel global. Cela indique que la tumorigenèse est liée à un taux de mutation spontanée plus élevé.

    L’instabilité génomique dans les tumeurs cérébrales est produite à partir de modifications chromosomiques, ce qui signifie que des segments entiers du génome sont supprimés ou doublés en raison d’erreurs de ségrégation formées lors de la division cellulaire.

    Le cadre d’évolution/sélection clonale

    Le cadre d’évolution/sélection clonale a été développé en 1976 pour expliquer comment la diversité clonale est maintenue et décrit deux modèles d’évolution. Au cours de l’évolution linéaire de la tumeur, il y a une acquisition successive de mutations qui procurent un avantage de survie ou une promotion de la croissance.

    L’instabilité génétique produit un nouveau type de clone avec un avantage de fitness qui est ensuite supplanté par les sous-clones émergents suivants. Néanmoins, des études récentes ont remis en question l’hypothèse selon laquelle les sous-clones doivent être en compétition.

    La coopération entre les sous-populations est nécessaire pour la propagation de tumeurs lorsqu’il y a des événements initiateurs non autonomes. Le deuxième modèle qui peut émerger est l’évolution ramifiée où plusieurs populations génétiquement distinctes se forment à partir d’un clone ancestral commun.

    L’évolution par ramification produit intrinsèquement un environnement qui est plus susceptible de créer une tumeur hétérogène. L’évolution linéaire se retrouve le plus souvent dans les tumeurs malignes hématologiques, tandis que l’évolution ramifiée forme souvent des tumeurs solides.

    Surmonter l’hétérogénéité pendant le traitement du cancer

    Des niveaux plus élevés d’hétérogénéité tumorale peuvent conduire à une efficacité réduite des thérapies anticancéreuses, y compris l’utilisation d’agents ciblés. Une méthode de lutte contre ce problème est l’utilisation de la modélisation mathématique.

    Les simulations peuvent déterminer le schéma posologique optimal pour le retrait des thérapies ciblées qui empêchent la sélection de cellules résistantes aux médicaments et laissent le temps aux cellules vulnérables de se repeupler. La modélisation peut également être utilisée pour concevoir des traitements anticancéreux combinatoires réussis.

    Des études ont montré que la combinaison optimale de médicaments pour une mort maximale des cellules tumorales avec une excroissance minimale des sous-populations clonales peut être définie par des modèles d’inférence d’ARN. Les knockdowns d’ARN en épingle à cheveux courts sont utilisés pour modéliser des événements individuels de perte de fonction avec des sous-populations combinées reflétant la population tumorale hétérogène.

    Le modèle utilise ensuite un ensemble de données de réponses connues de knockdown d’ARN en épingle à cheveux courtes à des agents chimiothérapeutiques spécifiques. Les simulations informatiques peuvent alors fournir une combinaison médicamenteuse optimale pour traiter la population tumorale hétérogène.

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    Écrit par

    Shelley Farrar Stoakes

    Shelley est titulaire d’une maîtrise en évolution humaine de l’Université de Liverpool et travaille actuellement à son doctorat, en recherchant l’anatomie comparative du primate et du squelette humain. Elle est passionnée par la communication scientifique avec un accent particulier sur le reportage des dernières nouvelles et découvertes scientifiques à un large public. En dehors de ses recherches et de ses écrits scientifiques, Shelley aime lire, découvrir de nouveaux groupes dans sa ville natale et faire de longues promenades avec des chiens.

    Dernière mise à jour le 26 février 2019

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