Organisation et fonction des tissus hépatiques

Le foie est un organe clé effectuant des tâches vitales pour la vie, telles que le métabolisme des nutriments et des xénobiotiques, ainsi que la détoxification. Il est remarquablement dynamique, étant capable de renouveler constamment ses cellules et de régénérer les 2/3 de sa masse après une hépatectomie partielle. La fonction hépatique dépend de son architecture tissulaire unique. Les hépatocytes présentent une polarité apico-basale complexe: leurs membranes apicales forment une ceinture étroite tridimensionnelle (3D) entre les cellules adjacentes, qui donnent collectivement naissance au réseau des canalicules biliaires (BC), un composant essentiel de la sécrétion biliaire et de la fonction hépatique globale. Les différents contacts cellule-cellule dans le tissu permettent aux hépatocytes de développer de multiples surfaces apicales et basolatérales par cellule donnant lieu à une organisation tissulaire 3D complexe. Il est donc très important de comprendre l’organisation structurale spécifique des hépatocytes et leurs interactions avec les cellules endothéliales sinusoïdales mais aussi les cellules étoilées et de Kupffer afin de comprendre la fonction hépatique et l’homéostasie. Ce projet vise à identifier et caractériser les facteurs clés responsables du maintien et de la perte de polarité des hépatocytes ainsi que de l’organisation 3D du réseau BC et sinusoïdal dans le tissu hépatique. Nous abordons trois questions:

  • Comment la polarité des hépatocytes est-elle régulée?
  • Comment les cellules à polarité complexe s’assemblent-elles en tissus?
  • Comment l’architecture tissulaire est-elle maintenue lorsqu’il y a renouvellement cellulaire dû à la régénération tissulaire?

Reconstruction de la structure du tissu hépatique en 3D

L’objectif est de développer une compréhension quantitative de la structure du foie en utilisant l’analyse d’images et la modélisation multi-échelle. Nous utilisons un pipeline de techniques d’imagerie de pointe et de nouveaux algorithmes d’analyse d’images pour reconstruire la structure 3D du tissu hépatique et sa dynamique in vivo. En appliquant la microscopie optique à haute et super résolution, la microscopie électronique (EM) et l’imagerie intra-vitale, nous visons à développer une compréhension quantitative sans précédent de l’organisation du tissu hépatique à plusieurs échelles, allant des niveaux sous-cellulaires aux lobules. Les paramètres quantitatifs extraits seront utilisés pour générer un modèle de structure tissulaire. Les prédictions du modèle seront ensuite testées en introduisant une endocytose d’exploitation génétique pour l’administration d’ARNsi et les perturbations chimiques. Le silençage des gènes dans les hépatocytes primaires ou dans le foie de souris est possible en utilisant l’interférence ARN de pointe (ARNi) (Zeigerer et al., 2012). En utilisant cette approche, il a été possible de décrire des phénotypes à plusieurs échelles, du niveau moléculaire au niveau cellulaire en passant par la physiologie des organes et des organismes. Des études de validation seront menées sur le foie en développement, adulte et en régénération après une hépatectomie partielle.

Génomique fonctionnelle dans le foie de souris

L’administration efficace d’ARNSI et le silençage génique dans les hépatocytes offrent la possibilité unique de mener une analyse de la biologie des systèmes dans le foie de souris, en tant que système modèle d’organes de mammifères. Un exemple de l’énorme potentiel de cette approche est l’analyse multi-échelle du foie lors de l’épuisement du Rab5 par des ARNSI délivrés via des nanoparticules lipidiques (PNL) en collaboration avec Victor Koteliansky (Zeigerer et al., Nature 2012).

Fig. 1

Il est de plus en plus largement admis que la recherche biologique moderne ne peut plus se limiter à l’étude isolée de composants moléculaires uniques, mais doit englober plusieurs niveaux de complexité, classés hiérarchiquement du moléculaire au sous-cellulaire, aux cellules, aux tissus, aux organes et aux organismes entiers. Nous visons à intégrer des informations fonctionnelles à chaque niveau et à faire le pont entre les échelles, pour comprendre comment les perturbations au niveau moléculaire se manifestent à tous les niveaux de complexité.

Régulation de la taille du foie pendant le développement et la régénération

La taille et la forme des organes sont contrôlées avec précision pendant le développement et la régénération. Chez la Drosophile et les mammifères, des études menées au cours des dernières années ont révélé un rôle critique de la voie de transduction du signal de l’hippopotame dans la régulation de la taille des organes: Par exemple, la dérégulation de l’hippopotame entraîne une prolifération hépatique. Jusqu’à présent, nous avons obtenu une bonne compréhension des composants moléculaires de la voie de signalisation de l’Hippopotame, de leurs effets sur la prolifération et l’apoptose, de leur rôle dans l’auto-renouvellement et l’expansion des cellules souches et des cellules progénitrices spécifiques aux tissus, et de leur fonction dans la régénération tissulaire. Cependant, nous manquons encore d’informations sur la façon dont les cellules « détectent” au niveau moléculaire l’achèvement du développement ou de la réparation des organes afin d’arrêter la prolifération cellulaire et de prévenir la prolifération des organes. Nous développons un cadre théorique et expérimental pour mesurer, décrire et modéliser comment les voies de signalisation agissant dans le développement et l’homéostasie du foie telles que l’Hippopotame, l’HGF et le Wnt sont régulées pour assurer le processus morphogénétique correct pendant le développement et la réparation du foie.

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