L’impact de l’Angiopathie Amyloïde cérébrale dans Divers Syndromes de Démence neurodégénérative:Une étude neuropathologique

Résumé

But. Les critères de Boston pour l’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) doivent être confirmés par un examen post-mortem. La présente étude étudie l’incidence et l’impact cérébrovasculaire de la gravité du CAA dans diverses maladies neurodégénératives. Matériel et méthodes. 208 patients ont subi une autopsie. Ils se composaient de 92 cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), de 46 atteints de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD), de 24 atteints de paralysie supranucléaire progressive (PSP), de 21 atteints de démence à corps de Lewy (LBD), de 5 atteints de dégénérescence corticobasale (CBD) et de 20 témoins. En plus de l’examen macroscopique, une coupe coronale entière d’un hémisphère cérébral, au niveau du corps mamillaire, a été prise pour une évaluation microscopique semi-quantitative des petites lésions cérébrovasculaires. Résultat. Le CAA est présent dans 2/3% des cerveaux de la MA dont la moitié ont une forme sévère, grade 3. Seul ce dernier présente plus de lésions cérébrovasculaires. Le CAA est présent dans 45% des cerveaux du LBD. Les micro-infarctus corticaux ne sont que plus fréquents dans le groupe CAA grade 3. Dans le LBD, une pathologie AD supplémentaire est présente chez 41% des CAA de grade 0, 83% en grade 1-2 et 100% en grade 3. Dans les PSP, seulement 21 % avaient un CAA de 1 à 2e année. Chez les témoins FTLD, CBD et normaux, aucune pathologie CAA n’est observée. Conclusion. La présente étude montre que le CAA est le plus souvent associé à la MA mais que seule la forme sévère présente plus de lésions cérébrovasculaires. Le LBD est la deuxième maladie la plus fréquente associée au CAA avec une corrélation claire entre l’incidence des caractéristiques de la MA associées et la gravité croissante du CAA. Dans la PSP, seuls 21% affichent des fonctionnalités CAA douces. PSP, tau-FTLD et CBD font partie des maladies du complexe Pick, qui sont connues pour avoir un profil vasculaire favorable qui peut expliquer leur faible incidence de lésions cérébrovasculaires, contrairement aux cerveaux MA et LBD.

1. Introduction

Les critères de Boston sont utilisés pour suspecter cliniquement la présence d’une angiopathie amyloïde cérébrale (CAA). Il est diagnostiqué principalement comme une cause d’hématome cérébral lobaire (HL) chez les personnes âgées. De plus, la sidérose superficielle corticale (CoSS), les modifications de la substance blanche (WMCs), les micro-infarctus corticaux (CoMIs) et les micro-saignements corticaux (peignes) font partie du tableau pathologique. Cependant, lors de l’examen neuropathologique d’une grande série d’hématomes intracérébraux, seuls 9,7% sont dus au CAA. Dans une petite série de 13 patients présentant une CAA cliniquement suspectée, le diagnostic a pu être confirmé par un examen post-mortem du cerveau. Dans l’ensemble, l’incidence du CAA chez les personnes âgées varie de 31.7% jusqu’à 78,9% selon différentes études. Dans une étude plus ancienne, l’incidence du CAA dans la maladie d’Alzheimer (MA) est observée chez 25,6%. En outre, la CAA est associée à 50% des cerveaux avec une maladie du corps de Lewy (LBD) et à 25% des cas avec une paralysie supranucléaire progressive (PSP).

La question de savoir si les COMI sont significativement augmentés chez les patients atteints d’Alzheimer avec et sans CAA reste un sujet de débat.

Aucune étude post-mortem n’a été réalisée sur l’impact du degré de gravité du CAA et de sa fréquence dans différentes maladies neurodégénératives.

La présente étude neuropathologique observationnelle étudie l’incidence des différents degrés de CAA dans diverses maladies neurodégénératives et leurs conséquences sur l’apparition de lésions cérébrovasculaires.

2. Matériel et méthodes

Au total, 208 patients, suivis au CHU de Lille, ont subi une autopsie. Ils comprenaient 188 patients ayant des antécédents de démence et 20 témoins, décédés d’une maladie non neurologique et sans antécédents de déclin cognitif ou d’accident vasculaire cérébral.

Un consentement éclairé préalablement obtenu de la famille la plus proche a permis une autopsie à des fins diagnostiques et scientifiques. Les échantillons de tissus cérébraux ont été acquis auprès de la Neuro-Banque Lilloise de l’Université de Lille, fédérée au  » Centre des Ressources Biologiques ” qui a fait office de commission de révision institutionnelle.

La procédure diagnostique standard consistait à examiner des échantillons du cortex moteur primaire, du cortex frontal, temporal et pariétal associé, du cortex visuel primaire et secondaire, du gyrus cingulaire, du noyau basal de Meynert, du corps amygdaloïde, de l’hippocampe, des ganglions de la base, du mésencéphale, du pons, de la moelle épinière et du cervelet. Les lames des sections incrustées de paraffine ont été colorées avec de l’hématoxyline-éosine, du bleu rapide de luxol et du Perl. La coloration immunitaire des protéines tau, -amyloïde, α-synucléine, protéine prion, TDP-43 et ubiquitine a été réalisée Lors d’un examen neuropathologique.92 cerveaux ont été diagnostiqués comme MA, 46 comme maladie du lobe frontotemporal (FTLD), 24 comme PSP, 21 comme LBD et 5 comme dégénérescence corticobasale (CBD). Dans les 20 contrôles, les caractéristiques neurodégénératives étaient absentes ou ne contenaient que des caractéristiques AD bénignes.

La présence de divers degrés de CAA a été faite selon les critères d’un protocole de consensus et notée de 0 à 3 sur l’examen de quatre échantillons corticaux avec coloration β-amyloïde. Les fonctionnalités publicitaires ont été classées selon les critères Braak et Braak. Le diagnostic principal de MA a été conservé lorsque les stades V et VI ont été atteints. Le diagnostic post-mortem de FTLD a été effectué selon le diagnostic neuropathologique et les critères nosologiques du Consortium pour FTLD. Le LBD a été diagnostiqué selon le rapport du consortium sur l’atelier international DLB. Les critères diagnostiques du CBD étaient ceux proposés par le consortium international de neurologie comportementale. La mise en scène des micro-infarctus artériosclérotiques cérébraux (CAMIS) a été réalisée selon les recommandations du groupe de la démence vasculaire. Les CAMIS sont présentés principalement dans les structures cérébrales profondes tandis que les CoMIs ont un autre emplacement et sont dus à des étiologies différentes.

En plus de la détection de lésions visibles macroscopiques telles que les hématomes et les infarctus territoriaux et lacunaires, une coupe coronale entière d’un hémisphère cérébral, au niveau du corps mamillaire, a été prise pour une évaluation microscopique semi-quantitative des petites lésions cérébrovasculaires telles que les CMM, les peignes, les CoMIs et les lacunes, permettant une quantification globale et plus ou moins représentative des lésions cérébrales. Les valeurs moyennes des WMCs, caractérisées par le degré de perte axonale et de myéline, étaient la moyenne des scores de classement: aucun changement (R0), quelques-uns isolés (R1), fréquemment dispersés dans la couronne radiée (R2), et formant des lésions confluentes (R3) de myéline et de perte axonale. Pour les autres lésions cérébrovasculaires, leurs valeurs moyennes correspondaient à leurs nombres moyens dans les cerveaux individuels.

La répartition principale par âge et par sexe a également été comparée entre les différents groupes.

Des comparaisons univariées de groupes non appariés ont été effectuées avec le test exact de Fisher pour les données catégorielles. Le test U de Mann-Whitney non paramétrique a été utilisé pour comparer des variables continues. Le niveau de signification, à deux queues, a été fixé à ≤ 0,05.

3. Résultats

Chez les patients atteints de MA, 33% avaient un CAA de grade 0, 19 % de grade 1, 15 % de grade 2 et 33 % de grade 3. Dans le cas de la DL, 55% avaient un CAA de grade 0, 24% de grade 1, 8% de grade 2 et 13% de grade 3. Dans les PSP, 79% avaient un CAA de grade 0, 7 % de grade 1 et 14 % de grade 2. Aucun grade 3 n’a été observé dans cette entité pathologique. Chez les témoins FTLD, CBD et normaux, aucune pathologie CAA n’a été observée (tableau 1).

Items Age Gender CAA
(years) (% male) (%)
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 76 (11) 58% 33%
grade 1 76 (10) 56% 19%
grade 2 74 (10) 50% 15%
grade 3 78 (9) 41% 33%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 81 (7) 67% 55%
grade 1 76 (10) 60% 24%
grade 2 82 (9) 62% 8%
grade 3 82 (9) 67% 13%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 74 (9) 40% 79%
grade 1 75 (10) 75% 7%
grade 2 83 (10) 75% 14%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 67 (11) 53% 100%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 73 (5) 40% 100%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 66 (12) 58% 100%
Table 1
Average age (standard deviation), gender distribution and % frequency of cerebral amyloid angiopathy (CAA) according to the grading of its severity in different neurodegenerative dementia diseases.

La répartition par âge et la répartition par sexe n’étaient pas statistiquement différentes entre les différentes maladies neurodégénératives selon leur degré de CAA, variant globalement de 67 à 82 ans. Le sexe masculin variait de 40 à 67 %.

Une pathologie associée a été observée dans différents groupes de maladies. Dans le cerveau de la MA, la pathologie du LBD était présente chez 9% des CAA de grade 0, 16% en grade 1-2 et 9% en grade 3. Les CAMIS ont été observés dans 28 % des groupes CAA de grade 0, 11 % des groupes CAA de grade 1-2 et 18 % des groupes CAA de grade 3. Chez les patients atteints de LBD, 41% de pathologies supplémentaires de la MA de grade 1 à 3 étaient présentes dans le CAA de grade 0, 83% dans le grade 1 à 2 et 100% dans le grade 3. Les CAMIS n’ont été observés que dans 17 % du groupe de grade 0.

Dans le groupe PSP, 14% des pathologies de la MA et 5% des CAMIS n’ont été observés que dans les cerveaux de grade 0 de la CAA. Chez les patients FTLD et les patients témoins ne présentant que du CAA de grade 0, respectivement, une pathologie légère de la MA de 4 et 5% a été observée alors qu’elle était absente dans le groupe CBD (tableau 2).

Items AP LBP CAMIs
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 9% 28%
grade 1-2 16% 11%
grade 3 9% 18%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 4I% 17%
grade 1-2 83% 0%
grade 3 100% 0%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 14% 0% 5%
grade 1-2 0% 0% 0%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 4% 0% 0%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 0% 0% 0%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 5% 0% 0%
Table 2
Frequency of additional Pathologie d’Alzheimer (AP), pathologie du corps de Lewy (LBP), pathologie de paralysie supranucléaire progressive (PSP) et micro-infarctus artériosclérotiques cérébraux (CAMIS) dans différentes maladies de démence neurodégénérative selon le classement de l’angiopathie amyloïde de gravité (CAA).

Dans le cerveau de la MA aucune différence statistique de gravité des lésions cérébrovasculaires n’a été observée entre le grade CAA 0 et les grades 1-2. Cependant, les CMM, les CHL, les IEMC et les CBE ont été augmentés en grade 3 par rapport aux deux groupes précédents. In LBD only CoMIs were increased in the grade 3 CAA group compared to the grades 0 and 1-2. In PSP no statistical differences in cerebrovascular lesions were present between the grade 0 and grade 1-2 patients (Table 3).

Items WMCs LIs TIs LCHs CoMIs CoMBs
AD-CAA grading
0: 0.9 (1.0) 0.5 (1.0) 0.2 (0.5) 0.1 (0.3) 0.4 (0.9) 0.9 (0.9)
1-2: 0.9 (0.9 ) 0.1 (0.5) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.6 (1.2) 1.1 (0.8)
3: 1.6 (0.8) 0.3 (0.7) 0.4 (0.8) 0.5 (0.7) 2.2 (1.3) 1.8 (07)
LBD-CAA grading
0: 0.8 (1.1) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.2 (0.6) 0.6 (1.1) 0.0 (0.0)
1-2: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.4 (1.3) 0.5 (0.4)
3: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.2 (0.8) 0.3 (0.2)
PSP-CAA grading
0: 1.0 (1.0) 0.1 (0.2) 0.2 (0.5) 0.1 (0.2) 0.3 (0.6) 1.0 (1.0)
1-2: 1.8 (1.3) 0.8 (1.5) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.0 (1.4) 0.8 (1.5)
p ≤0.05.
Tableau 3
Analyse semi-quantitative de la gravité des changements de substance blanche (WMCs), infarctus lacunaires (LIs), infarctus territoriaux (TIs), hématomes lobaires cérébraux (CLHs), micro-infarctus corticaux (CoMIs), microbilles corticales (PEIGNES) dans la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie du corps de Lewy (LBD) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP) selon le classement de la gravité de l’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA).

4. Discussion

La présente étude montre que le CAA est présent dans 2/3% des 92 cerveaux de la MA dont la moitié ont une forme sévère. Dans les cerveaux de la MA, seul le groupe de grade 3 de la CAA présente plus de lésions cérébrovasculaires que ceux des grades 0 et 1-2. Cette prédominance a déjà été démontrée dans une étude précédente, comparant les cerveaux de la MA avec et sans CAA. Ces résultats confirment que les lésions cérébrovasculaires sont plus fréquentes dans les cerveaux atteints de MA avec un CAA sévère. Cependant, la CAA est principalement liée au processus de vieillissement, de sorte que d’autres mécanismes peuvent également contribuer à la pathogenèse des COMI. Ainsi, la maladie cérébrovasculaire athéroscléreuse est la principale cause de micro-saignements cérébelleux corticaux et de micro-infarctus, plutôt que de CAA. De plus, les lésions cérébrovasculaires observées dans les cerveaux AD-CAA sont moins graves que dans les cas CAA avec hématomes lobaires et sans caractéristiques AD.

Le LBD est la deuxième maladie neurodégénérative associée au CAA. Il existe une corrélation claire entre la fréquence des caractéristiques de la publicité et la sévérité croissante du CAA. Cette corrélation entre les caractéristiques AD et CAA dans LBD a déjà été décrite précédemment. Ils sont responsables d’une augmentation des COMI.

Le CAA est rarement associé au PSP. Dans la présente étude, les caractéristiques du CAA sont observées dans 21% des cas, mais uniquement dans les formes bénignes.

La PSP, le tau-FTLD et le CBD font partie des maladies du complexe Pick, qui sont connues pour avoir une faible incidence de lésions cérébrovasculaires en raison d’un profil vasculaire favorable. Une région inversée sur le chromosome 17 est liée à de nombreuses maladies complexes de Pick. Actuellement, la faible incidence ou l’absence de CAA et de CAMIS dans ces entités pathologiques confirme ces résultats et leurs différences avec les autres maladies neurodégénératives telles que la MA et la LBD.

Disponibilité des données

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l’étude en cours sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Divulgation

Cette recherche n’a pas reçu de financement spécifique et fait partie du projet de recherche INSERM U 1171  » Troubles Cognitifs vasculaires dégénératifs &”.

Conflits d’intérêts

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

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