Le glutamate détient-il la clé pour débloquer un trouble dépressif majeur?

Le professeur Eduard Vieta (Université de Barcelone, Espagne) a présenté le potentiel du système glutamate comme le nouveau développement le plus excitant en psychiatrie depuis des décennies, et d’une grande pertinence pour les cliniciens. Il y a eu des progrès significatifs dans le développement d’une gamme de médicaments antidépresseurs, mais limités par le paradigme actuel de la catécholamine.

Pourquoi avons-nous besoin de nouveaux traitements?

Ce qui est important pour les cliniciens, c’est que les agents de première intention ne réussissent à obtenir une rémission que dans 36 cas.8% des patients1, et prennent habituellement 2 à 4 semaines pour montrer l’efficacité. Le taux de réussite s’aggrave d’autant plus que vous devez essayer d’autres agents, l’étude STAR *D montrant que les taux de rémission ont chuté à 30,6%, 13,7% et 13,0 % avec les agents de deuxième, troisième et quatrième lignes1, respectivement.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur, que l’on trouve largement dans tout le système nerveux central (SNC)

Le besoin actuel non satisfait dans le traitement du TDM, a déclaré le professeur Vieta, est d’accélérer l’apparition de l’amélioration des symptômes, une plus grande efficacité clinique et une meilleure tolérance. La première étant cruciale pour la poursuite de l’observance du traitement par le patient, car les effets secondaires sont souvent présents avant que l’efficacité ne soit atteinte. Cela conduit au paradoxe que les patients peuvent se sentir plus mal au début du traitement qu’auparavant.

Le rôle du glutamate dans la MDD

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur, que l’on trouve largement dans tout le système nerveux central (SNC), avec des liens avec de nombreuses autres voies de neurotransmetteurs. La libération au niveau des synapses entraîne une excitation post-synaptique à court terme et des changements à plus long terme de la force synaptique et de la neuroplasticité, de la régulation des seconds messagers et de l’expression des gènes.

L’intérêt pour la voie glutamatergique n’est pas nouveau, avec des études depuis les années 1990

L’intérêt pour la voie glutamatergique n’est pas nouveau, avec des études depuis les années 1990 montrant des niveaux altérés de glutamate dans la dépression, et les effets antidépresseurs du blocage des récepteurs du glutamate, mais nécessaire pour se traduire en agents thérapeutiques viables. Portella et al2 ont constaté une diminution significative des niveaux de glutamate du cortex pré-frontal ventromédial chez les TDM récidivantes et chroniques remises par rapport au premier épisode et aux témoins sains, et une corrélation négative avec la durée de la maladie. Les gènes impliqués dans la neurotransmission synaptique glutamatergique sont significativement associés au MDD3. D’autres études ont trouvé des résultats contrastés pour la glutamine du liquide céphalo-rachidien, avec des niveaux augmentés dans la dépression4 et réduits dans le trouble affectif réfractaire5.

Les gènes impliqués dans la neurotransmission synaptique glutamatergique sont significativement associés à la MDD

Dans la MDD, des altérations de la neurotransmission glutamatergique et de la signalisation intracellulaire entraînent une diminution des niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et d’autres neurotrophines clés, avec atrophie neuronale et réduit la plasticité synaptique.

Le système glutamatergique expliqué

Le professeur Pierre Blier (Université d’Ottawa, Canada) a expliqué comment le glutamate agit via deux classes de récepteurs, ionotropes (canaux ioniques à ligand) et métabotropes (couplés à la protéine G). Les récepteurs ionotropes du glutamate sont en outre subdivisés en récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), NMDA et Kaïnate, les récepteurs NMDA nécessitant la liaison d’une glycine co-agoniste. Ils modulent directement les cations (par exemple le sodium) à travers la membrane et facilitent la neurotransmission excitatrice. Les récepteurs métabotropes du glutamate ont trois sous-groupes et modulent indirectement les canaux ioniques postsynaptiques et régulent divers processus cellulaires.

Une découverte intéressante provient de l’encéphalite auto-immune, caractérisée par des autoantibodies des récepteurs Anti-N-méthyl-d-aspartate (NMDA)6. 4% de ces patients présentent principalement des symptômes psychiatriques affectifs, décrits de manière vivante dans le livre de Susannah Cahalan « Brain on Fire ».

Le potentiel des modulateurs du glutamate

Le système glutamatergique est complexe et omniprésent dans tout le cerveau, d’où la crainte qu’intervenir avec des agents pharmaceutiques ne cause des dommages aussi bien que du bien. Malgré ces préoccupations, des preuves émergentes montrent qu’un certain nombre d’agents différents agissant sur les récepteurs NMDA et AMPAR peuvent avoir des propriétés antidépressives, notamment des antagonistes, des agonistes partiels et des modulateurs allostériques. Les modes d’action apparemment contradictoires de certains médicaments sont dus à des facteurs tels que les différences de localisation de la cible du récepteur et de la dose utilisée. Avec de nouvelles recherches, des agents agissant sur ces récepteurs peuvent émerger qui sont à la fois efficaces et sûrs pour le traitement de la dépression.

Un soutien financier éducatif pour cette session a été fourni par Allergan plc

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