La Nouvelle Cascade de Coagulation et Son Influence Possible sur l’Équilibre Délicat Entre Thrombose et Hémorragie | Revista Española de Cardiología

L’article publié par Navarro et al1 dans ce numéro de Revista Española de Cardiología rapporte l’expérience de 4 unités d’anticoagulation situées dans de grands hôpitaux de référence en Espagne. L’article illustre également la pertinence d’un traitement de surveillance dans des unités spécialisées pour maintenir le niveau d’anticoagulation dans la marge très étroite qui permet de prévenir la thrombose sans entraîner de complications hémorragiques.

Tous les processus thrombotiques ont leur origine dans le dysfonctionnement ou la rupture de l’endothélium vasculaire, conduisant à la libération du facteur tissulaire, qui initie le processus de coagulation, et du collagène et du facteur von Willebrand, qui initie l’adhésion et l’activation des plaquettes. L’altération de l’équilibre homéostatique entre les facteurs prothrombotiques et antithrombotiques pendant le traitement anticoagulant peut entraîner une inhibition insuffisante de la coagulation (thrombose) ou l’apparition de saignements dus à un traitement antithrombotique excessif.

L’interprétation du processus de coagulation décrit par MacFarlane2 en 1964 (la « cascade de MacFarlane ») est utile depuis de nombreuses années pour commencer à comprendre le problème complexe de la formation de thrombus. Selon MacFarlane, il existe 2 voies: la voie extrinsèque, impliquant le facteur tissulaire et le facteur VII, et la voie intrinsèque, à laquelle participent les facteurs XII, XI, IX, VIII et V. Les deux voies convergent pour activer le facteur X et conduisent à la transformation de la prothrombine en thrombine et, par l’action de la thrombine, du fibrinogène en fibrine. Le rôle des plaquettes dans la coagulation a été considéré comme indépendant.

Au cours des 3 décennies suivantes, de nombreuses études ont été entreprises, aboutissant à des publications presque simultanées de groupes de Houston (Schafer et al3) et de Caroline du Nord (Monroe et al4). Les deux groupes ont décrit une « nouvelle cascade » (Figure) qui a été acceptée au niveau international, comme en témoigne le document de position récemment publié par le Groupe de travail de la Société européenne de cardiologie.5 Cette nouvelle perspective construite sur la cascade classique de la manière suivante:

Figure. Phases de coagulation selon la nouvelle cascade. a indique activé (les chiffres romains représentent les facteurs de coagulation); APL, phospholipides acides; Ca2+, calcium; TF, facteur tissulaire.

1. Le complexe formé par le facteur tissulaire et le facteur VII participe à l’activation du facteur IX, indiquant que les voies de coagulation intrinsèque et extrinsèque sont liées presque dès le début du processus.

2. Le processus complet ne se déroule pas en continu mais nécessite plutôt 3 phases consécutives : une phase initiale, une phase d’amplification et une phase de propagation. Les plaquettes et la thrombine sont activement impliquées dans les 2 dernières phases.

Phase initiale

Le complexe du facteur VII tissulaire active le facteur X, directement ou indirectement via le facteur IX, et transforme la prothrombine en thrombine en petites quantités insuffisantes pour compléter le processus de formation de la fibrine.

Phase d’amplification

La thrombine qui s’est formée, avec le calcium du sang et les phospholipides acides dérivés des plaquettes, participe activement à un processus de rétroaction positive pour l’activation des facteurs XI, IX, VIII et V, et, en particulier, pour accélérer l’activation plaquettaire. Simultanément, les facteurs mentionnés sont attirés par des mécanismes chimiotactiques à la surface des plaquettes, où une activation et une amplification très rapides et étendues se produisent.

Phase de propagation

L’amplification du processus par des mécanismes de rétroaction impliquant la thrombine et les plaquettes et l’activation de tous ces facteurs permettent d’activer de grandes quantités de facteur X et de former le complexe prothrombinase pour convertir la prothrombine en thrombine et, par l’action de la thrombine, le fibrinogène en fibrine. Le processus final, qui se produit toujours à la surface des plaquettes, s’accélère et conduit à la génération explosive de grandes quantités de thrombine et de fibrine.

Le rôle des plaquettes

L’activation des plaquettes modifie la perméabilité de la membrane et permet l’entrée de calcium et la libération de substances chimiotactiques qui attirent les facteurs de coagulation à la surface. En même temps, le facteur V et les phospholipides acides sont libérés, fournissant le complément nécessaire au processus de coagulation.

La recherche visant à contrer la tendance à la thrombose s’est concentrée sur l’inhibition des facteurs impliqués dans la cascade (facteur tissulaire, facteur X, prothrombine ou thrombine) ou sur l’action d’autres facteurs importants tels que le facteur VIII. La recherche sur l’inhibition du complexe du facteur tissulaire VII est toujours en cours mais n’a pas donné de résultats pouvant être appliqués en milieu clinique. Les essais de phase II/III sur l’inhibition du facteur X et de la thrombine sont plus prometteurs, bien que des essais récents sur un inhibiteur de la thrombine (ximégalatran) aient été suspendus en raison d’une toxicité hépatique.6 Le facteur VIII, bien que ne faisant pas partie de la voie principale de la cascade, est un facteur très important et son inhibition avec les différentes formes d’héparine a été et continue d’être utilisée avec succès en raison de sa facilité de surveillance et de son très faible risque de complications hémorragiques. Cependant, son utilisation est limitée par l’exigence d’une administration parentérale et l’effet antithrombotique inadéquat dans certaines situations.

L’inhibition de la prothrombine par des médicaments anti-vitamine K (warfarine, acénocoumarol) est le traitement le plus utilisé pour la prévention chronique de la thrombose, comme l’ont rapporté Navarro et al.1 Leur étude, réalisée par des unités spécialisées possédant une vaste expérience dans le suivi de la thérapie anticoagulante, illustre la difficulté commune associée au maintien d’un niveau d’anticoagulation qui prévient les événements thrombotiques. Il illustre également comment une inhibition excessive d’un seul facteur de la cascade (prothrombine) expose les patients à un risque d’hémorragie grave ou fatale. L’utilisation en Espagne d’acénocoumarol (Sintrom®) représente une difficulté supplémentaire en raison de l’insuffisance posologique du médicament disponible dans le commerce, qui ne permet pas aux patients de prendre la même dose tous les jours.

La nouvelle cascade de coagulation présente la formation de fibrine comme le résultat de 2 processus complémentaires: la coagulation (représentée par la thrombine) et l’activation plaquettaire. Une inhibition forte et combinée des deux processus entraîne nécessairement des saignements graves, comme cela a été rapidement documenté dans des études internationales.7 Cependant, la combinaison d’inhibiteurs pharmacologiques des deux processus à des doses correspondant au niveau inférieur de la gamme thérapeutique peut obtenir un effet antithrombotique efficace sans risque de complications hémorragiques. Les essais cliniques entrepris par le Groupe de travail sur la thrombose de la Société espagnole de Cardiologie sur l’inhibition modérée de la prothrombine et de l’activité plaquettaire sont un exemple de l’application clinique du nouveau cascade8-10 et peuvent constituer un point de départ pour des études visant à déterminer la combinaison et la dose idéales des 2 médicaments pour atteindre l’équilibre souhaité entre prévention de la thrombose et développement de complications hémorragiques.11

L’étude de Navarro et al1 a fourni des données intéressantes concernant l’utilisation accrue du traitement anticoagulant par rapport aux résultats des études précédentes.12 Le pourcentage de suivis dans lesquels le ratio international normalisé (RIN) se situait dans la fourchette prévue indique un bon niveau de contrôle, similaire à celui observé dans d’autres pays.13 Cependant, il convient de noter que la gamme d’anticoagulation sélectionnée était très large (INR entre 2,0 et 4,0) et n’est pas recommandée selon les directives de la Société espagnole de cardiologie ou les directives internationales.14,15 Dans la plupart des situations, les lignes directrices recommandent des valeurs d’INR comprises entre 2,0 et 3,0, sauf chez les patients avec des prothèses métalliques, chez lesquels une plage de 2,5 à 3,5 est préférée. De plus, il faut ajouter que Robert Hart, chercheur principal des études SPAF, recommande une INR comprise entre 2,0 et 2,5 chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.16 Une analyse rétrospective méticuleuse des essais randomisés incluant le risque de complications hémorragiques et de mort vasculaire l’a amené à recommander des niveaux d’anticoagulation inférieurs à ceux utilisés précédemment.

Les résultats de l’étude de Navarro et al1 ont peu d’application clinique en cardiologie car ils n’ont pas analysé les facteurs de risque ni rapporté le suivi clinique pour déterminer l’incidence réelle de l’interruption de la surveillance INR ou la date. Par conséquent, le nombre de patients suivis pendant 1 an ne peut être déterminé afin de calculer la fréquence des événements, ce qui permettrait une comparaison avec les rapports cliniques standard. Les résultats sont cependant d’une grande utilité pour les petites et grandes unités anticoagulantes à utiliser comme valeurs de référence pour permettre d’évaluer la qualité du suivi de la thérapie anticoagulante.

Voir l’article aux pages 1226-32

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