Entrée OMIM – #153400 – SYNDROME DE LYMPHŒDÈME-DISTICHIASE; LPHDST

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de lymphœdème-distichiase (LPHDST) est causé par une mutation hétérozygote du gène FOXC2 (602402) sur le chromosome 16q24.

Voir aussi malformation lymphatique-5 (LMPHM5; 153200) et lymphœdème et syndrome de l’ongle jaune (153300), qui montrent un chevauchement phénotypique.

Description

Le lymphœdème-distichiase est un trouble autosomique dominant qui se présente classiquement sous la forme d’un lymphœdème des membres et de doubles rangées de cils (distichiase). L’irritation de la cornée, avec ulcération cornéenne dans certains cas, porte les patients à l’attention des ophtalmologistes. D’autres complications peuvent inclure des anomalies cardiaques, des varices, une ptose, une fente palatine, des kystes extraduraux de la colonne vertébrale et une photophobie (Fang et al., 2000; Brice et coll., 2002).

Caractéristiques cliniques

Dans une famille rapportée par Bloom (1941), un lymphœdème des jambes est apparu en 5 générations; six personnes atteintes en 3 générations consécutives ont également eu une ptose.

La première description de l’association du lymphœdème et de la distichiase a été rapportée par Neel et Schull (1954). Falls et Kertesz (1964) ont signalé 4 sibs présentant un lymphœdème bilatéral des jambes et une distichiase. L’un des 4 avait un cou palmé frappant, alors que 2 étaient censés avoir une sangle légère. Plusieurs des personnes atteintes se plaignaient de photophobie et présentaient un ectropion partiel du tiers latéral des paupières inférieures, leur donnant un aspect aux yeux écarquillés. The father and one of his brothers reportedly had lymphoedema, distichiasis, and palmed neck, and the paternal grandmother had lymphoedema. Un oncle paternel atteint est décédé d’un fibrosarcome métastatique provenant d’une jambe œdémateuse. Falls et Kertesz (1964) ont brièvement fait référence à une deuxième famille dans laquelle le mâle proband avait une ptose et un lymphœdème et le père une ptose.

Chynn (1967) a signalé un lymphœdème et une distichiase avec kyste extradural de la colonne vertébrale (SEDAC) chez 2 frères et sœurs noirs âgés de 12 et 10 ans au moment du diagnostic. La faiblesse progressive des jambes était le principal symptôme. Un autre sib avait un lymphœdème et une distichiase et peut avoir eu du SÉDAC. Bergland (1968) a signalé que 3 des 4 frères et sœurs étaient affectés dans le pedigree rapporté par Chynn (1967). Des modifications de la colonne vertébrale étaient présentes mais asymptomatiques chez le père, la fille et le fils atteints décrits par Robinow et al. (1970). Hoover (1971) a étudié une famille atteinte du syndrome de lymphœdème-distichiase sur 3 générations. Cilluffo et coll. (1981) ont noté que les kystes extraduraux de la colonne vertébrale sont souvent des diverticules arachnoïdiens.

Dale (1987) a noté que le lymphœdème d' »hyperplasie bilatérale » est une forme peu commune de lymphœdème dans laquelle la lymphographie montre des lymphatiques abondants et dilatés se produisant dans les deux membres inférieurs, et le canal thoracique est absent, obstrué ou déformé. En outre, il a noté que cette forme de lymphœdème est souvent associée à d’autres malformations congénitales, y compris la distichiase et les cardiopathies congénitales. Dans une enquête menée auprès de 725 patients atteints de lymphœdème primaire traités à St. L’hôpital de Thomas, Dale (1987) en a trouvé 5 avec une distichiase, qui présentaient toutes une hyperplasie bilatérale. Sur les 475 patients étudiés par lymphographie, seulement 30 (6%) présentaient une hyperplasie bilatérale. Parmi ceux-ci, 11 (36%) avaient des antécédents familiaux positifs et 3 présentaient à la fois une distichiase et une hyperplasie bilatérale. Un examen plus approfondi de ces familles affectées a montré un phénotype variable, en ce sens que certains membres présentaient à la fois un lymphœdème et une distichiase, tandis que d’autres ne présentaient qu’un lymphœdème. Kolin et coll. (1991) ont décrit 2 cas de distichiase, l’un en association avec un lymphœdème familial et congénital avec une hypoplasie des lymphatiques (suggérant la maladie de Milroy), et le second en association avec l’apparition pubertaire d’un lymphœdème.

Johnson et coll. (1999) ont décrit ce syndrome chez une fille afro-américaine de 14 ans qui présentait des antécédents de 3 mois d’œdème non-apitoiement commençant sur la jambe distale gauche et progressant aux deux membres inférieurs et s’étendant jusqu’à la cuisse. Elle avait subi une intervention chirurgicale pour la pose d’un stimulateur cardiaque à deux chambres pour une bradycardie symptomatique due à un bloc auriculo-ventriculaire secondaire de type Mobitz de type I et à une correction de la connexion veineuse pulmonaire anormale totale supracardiaque et du canal artériel patent (voir 607411). Les antécédents familiaux étaient remarquables pour une grand-mère maternelle et une arrière-grand-mère souffrant de lymphœdème et de cardiopathie congénitale; l’état de santé de la mère du proband était inconnu. L’examen ophtalmique a montré une double rangée bilatérale de cils sans abrasion cornéenne.

Finegold et coll. (2001) ont étudié 11 familles présentant un lymphœdème et des mutations du gène FOXC2. Une grande hétérogénéité phénotypique a été observée au sein des familles, ainsi que des syndromes de lymphœdème définis phénotypiquement qui se chevauchent: lymphœdème de Meige (LMPHM5; 153200), syndrome de lymphœdème-distichiase et syndrome de l’ongle jaune (153300), mais pas la maladie de Milroy (LMPHM1; 153100). Les auteurs ont déclaré que la classification phénotypique du lymphœdème autosomique dominant ne semblait pas refléter la causalité génétique sous-jacente de ces troubles.

Brice et coll. (2002) ont décrit en détail les résultats cliniques chez 74 sujets atteints de 18 familles, ainsi que 6 cas isolés, atteints du syndrome de lymphœdème-distichiase. Tous les patients présentaient des mutations du gène FOXC2, à l’exception de 2 frères affectés qui présentaient un lien avec le gène FOXC2. Cinquante-sept des 74 patients présentaient des signes cliniques de lymphœdème, dont l’apparition chez les hommes (9 à 11 ans) était significativement plus précoce que chez les femmes (14 à 20 ans), mais la pénétrance semblait complète chez les deux sexes à l’âge de 40 ans. Le lymphœdème était généralement bilatéral et asymétrique. Le lymphoscintigramme chez 9 patients a montré une absorption anormalement faible de colloïde radioactif dans les ganglions inguinaux, un nombre accru de voies conductrices de la lymphe et un reflux lymphatique. La distichiase est survenue chez 94% des patients, dont 74% présentaient des complications, notamment une irritation de la cornée, une photophobie, une conjonctivite et des orgelets. Une ptose a été observée dans 31 % des cas, une cardiopathie congénitale dans 6,8 % des cas et une fente palatine dans 4 % des cas. Aucun patient n’avait de kystes extraduraux de la colonne vertébrale. Cinq patients présentaient des anomalies rénales, notamment une néphrite, un rein duplex et des infections récurrentes. Les varices étaient présentes dans 49% des cas et se distinguaient par une apparition précoce et une prévalence accrue par rapport à la population générale, et Brice et al. (2002) ont souligné le lien entre les systèmes lymphatique et vasculaire affectés. Il n’y avait aucune corrélation génotype/phénotype apparente.

Patil et coll. (2004) ont noté que la distichiase est la caractéristique la plus cohérente du syndrome de lymphœdème-distichiase et ont fait des observations sur la distichiase sans lymphœdème.

Yildirim-Toruner et al. (2004) ont signalé une famille germano-irlandaise dans laquelle 6 membres affectés couvrant 3 générations présentaient un syndrome de lymphœdème-distichiase. Quatre des membres affectés présentaient également une maladie rénale et 3 présentaient un diabète sucré de type II (voir 125853), caractéristiques qui ne sont généralement pas observées dans le syndrome de lymphœdème-distichiase. Le membre le plus âgé de la famille atteint était âgé de 73 ans au moment du signalement et était sous dialyse rénale chronique. L’un de ses fils, âgé de 45 ans, avait développé une protéinurie à l’âge de 32 ans. La biopsie rénale a montré une glomérulopathie sclérosante chronique et une néphrite tubulo-interstitielle chronique. Un membre de la famille a subi une transplantation rénale et, peu de temps après, une transplantation pancréatique, les deux avec d’excellents résultats. Elle avait 36 ans au moment du signalement et souffrait de distichiase mais pas de lymphœdème.

Yabuki et coll. (2007) ont signalé une famille japonaise dans laquelle 10 membres présentaient des manifestations variables du syndrome de lymphœdème-distichiase. Des kystes arachnoïdiens extraduraux de la colonne vertébrale (SEDAC) ont été trouvés chez 7 patients, dont 4 présentaient une distichiase. Deux patients présentaient une distichiase isolée et 1 avait un lymphœdème et une distichiase. Seulement 1 personne avait les 3 caractéristiques. L’héritage était clairement autosomique dominant. Bien que l’analyse génétique du gène FOXC2 n’ait pas été réalisée, les caractéristiques cliniques suggéraient le diagnostic et indiquaient que le SEDAC pourrait être un composant commun.

Kumar et coll. (2007) ont rapporté une famille de 3 générations de Jordanie dans laquelle 12 membres présentaient une lymphœdème-distichiase; 10 étaient vivants au moment de l’étude, y compris une paire de jumeaux identiques affectés qui étaient discordants pour le phénotype, car seulement 1 avait un lymphœdème et des varices à l’âge de 28 ans. Les résultats suggèrent que la variation phénotypique du trouble n’est pas toujours due à la modification des gènes. Toutes les personnes atteintes présentaient une distichiase, 5 un lymphœdème, 4 des varices et 3 une fente palatine.

Mellor et coll. (2007) ont examiné le système veineux de la jambe avec une échographie duplex chez 18 individus positifs à la mutation FOXC2, dont 3 sans lymphœdème, de 7 familles atteintes du syndrome de lymphœdème-distichiase précédemment rapportés par Bell et al. (2001) et Brice et al. (2002). Tous les 18 avaient un reflux veineux superficiel dans la grande veine saphène, comparativement à seulement 1 des 12 témoins (dont 10 étaient des membres de la famille ayant une mutation négative). Un reflux veineux profond a également été enregistré chez 14 des 18 sujets porteurs d’une mutation, y compris les 3 porteurs d’une mutation sans lymphœdème, contre seulement 1 témoin sur 12.

Rezaie et al. (2008) ont contesté les diagnostics cliniques de certains des patients rapportés par Finegold et al. (2001). En particulier, 10 des 11 familles rapportées par Finegold et al. (2001) présentaient une distichiase, compatible avec le syndrome de lymphœdème-distichiase. La dernière famille n’a pas été signalée comme présentant des ongles jaunes ou une distichiase, mais Rezaie et al. (2008) ont souligné que la détection de la distichiase est souvent difficile à confirmer et ne peut être supposée absente des auto-déclarations des patients. De plus, Rezaie et al. (2008) n’ont pas identifié de mutations dans le gène FOXC2 chez 22 probands non apparentés atteints de la maladie de Meige, c’est-à-dire un lymphœdème sans distichiase. Un proband supplémentaire portait une mutation FOXC2, mais un examen ophtalmologique détaillé a révélé des cils accessoires chez lui et les membres de sa famille affectés, confirmant ainsi le diagnostic de lymphœdème-distichiase. Les auteurs ont également noté que le ptosis est une caractéristique variable du syndrome de lymphœdème-distichiase, survenant chez environ 30% des patients, et ont suggéré que le lymphœdème et le ptosis seuls ne constituent pas un syndrome distinct; plutôt, ces patients ont probablement également une distichiase.

D’une cohorte de 288 patients atteints d’un lymphœdème primaire non congénital, van Steensel et al. (2009) ont signalé 11 probands hétérozygotes pour des mutations du gène FOXC2. Sept des probands avaient des antécédents familiaux positifs de lymphœdème, mais les membres de la famille n’étaient pas disponibles pour l’étude. Les 11 patients présentaient une insuffisance veineuse, ce qui affectait le système profond de 8 patients. Seuls 2 patients présentaient une distichiase, mais les auteurs ont noté qu’il s’agissait d’une caractéristique qui peut être assez subtile et qui aurait pu être oubliée. La lymphoscintigraphie réalisée chez 1 patient présentant une mutation du faux sens du gain de fonction (voir 602402.0016) a montré une absorption minimale (0,5% à droite et 1.7% à gauche), indiquant un manque de transport compatible avec une hypoplasie lymphatique.

De Niear et coll. (2018) ont signalé une famille de 3 générations atteinte de lymphœdème-distichiase. Le proband était un garçon de 4 ans qui présentait une distichiase et une photophobie, des frottements oculaires et des plissements des yeux, mais ne présentait pas de lymphœdème. L’examen a montré que les cils provenaient des orifices de la glande de meibomian des 4 couvercles. Les antécédents familiaux ont révélé que la mère du proband avait une distichiase avec apparition d’un lymphœdème à l’âge de 12 ans ainsi qu’une ptose et des varices. Sa grand-mère maternelle aurait également eu un lymphœdème, une distichiase et des varices. En outre, le pedigree familial a montré un frère atteint de distichiase.

Cartographie

Dans 3 familles avec lymphœdème-distichiase, Mangion et al. (1999) ont trouvé un lien avec le 16t24.3. Une analyse ultérieure de la région pour les recombinants a placé le locus entre D16S422 et D16S3074, à une distance d’environ 16 cM.

Erickson et coll. (1995) ont décrit un lymphœdème néonatal, similaire à celui observé dans le syndrome de Turner, associé à un;16 translocation chez un nourrisson mâle. Ils n’ont pas été en mesure de trouver un gène candidat sur le chromosome Y pour expliquer le lymphœdème et ont porté leur attention sur le point d’arrêt du chromosome 16 au 16q24.3. Lorsque le syndrome de lymphœdème-distichiase a été cartographié sur une région de 16 cM sur le chromosome distal 16, ils ont déterminé que le point d’arrêt de la translocation Y;16 se trouvait dans cette région et ont réduit la région à un segment de 20 kb.

Génétique moléculaire

Dans 2 familles présentant un syndrome de lymphœdème-distichiase autosomique dominant, Fang et al. (2000) ont identifié des mutations inactivantes hétérozygotes dans le gène FOXC2 : une mutation non-sens (602402.0001) et une mutation à décalage de cadre (602402.0002).

Chez les membres de la famille atteints du syndrome de lymphœdème-distichiase initialement rapporté par Falls et Kertesz (1964), Erickson et al. (2001) ont identifié une mutation d’insertion/délétion hétérozygote dans le gène FOXC2 (602402.0011), entraînant une terminaison prématurée. Erickson et coll. (2001) ont décrit des mutations tronquées du gène FOXC2 dans 8 familles supplémentaires atteintes du trouble.

Chez 6 membres affectés couvrant 3 générations d’une famille germano-irlandaise atteinte du syndrome de lymphœdème-distichiase, Yildirim-Toruner et al. (2004) ont identifié une insertion de 1 pb dans le gène FOXC2 (602402.0010). Les personnes touchées de cette famille présentaient également une maladie rénale et un diabète sucré.

Van Steensel et coll. (2009) ont examiné une cohorte de 288 patients atteints d’un lymphœdème primaire non congénital pour détecter des mutations dans les gènes FLT4 (136352), SOX18 (601618) et FOXC2, et ont identifié 4 mutations dans FLT4 (voir LMPHM1, 153100) et 11 dans FOXC2. Aucune des variantes de FOXC2 n’a été trouvée dans 100 contrôles néerlandais indépendants ou dans la base de données dbSNP (build 130), et toutes impliquaient des résidus hautement conservés. Cinq des modifications de FOXC2 ont été prédites pour tronquer la protéine, et 6 étaient des mutations faux sens. Deux des mutations faux sens étaient situées dans le domaine de liaison à l’ADN de la tête de fourche, y compris la mutation S125L précédemment rapportée (602402.0012) et une substitution R121C (602402.0014), tandis que les 4 autres se sont produites en dehors du domaine de la tête de fourche (voir, par exemple, 602402.0015 et 602402.0016). L’analyse fonctionnelle dans les cellules HeLa Ohio et COS-7 a montré que les 4 mutations faux sens de FOXC2 en dehors du domaine forkhead augmentaient l’activité transcriptionnelle et transactivation, alors que les mutations faux sens dans le domaine forkhead montraient une activité réduite. Aucune corrélation génotype/phénotype n’a été observée. Les auteurs ont conclu que des mutations de gain de fonction chez FOXC2 peuvent également provoquer un lymphœdème.

Michelini et coll. (2012) ont examiné les gènes FLT4 et FOXC2 dans une cohorte de 46 probands italiens atteints d’un lymphœdème primaire et ont identifié des mutations FLT4 chez 6 (13%) et des mutations FOXC2 chez 6 (13%; voir, par exemple, 602402.0017). Tavian et coll. (2016) ont réétudié les 6 probands italiens avec un lymphœdème associé à FOXC2, dont 4 présentaient une distichiase lors d’un examen à la lampe à fente. Conformément aux rapports précédents, les 3 patients présentant des mutations activatrices ont présenté une hypoplasie lymphatique sur scintigraphie, tandis que les 3 patients présentant des mutations inactivantes ont présenté une hyperplasie, suggérant une corrélation génotype / phénotype. Les auteurs ont déclaré que l’association entre la fonction FOXC2 et la distichiase était moins claire: les 3 patients présentant des mutations activatrices présentaient une distichiase, alors qu’elle n’était présente que chez 1 des 3 patients présentant des mutations inactivantes; ils ont suggéré que d’autres études étaient nécessaires pour élucider ces corrélations. Tavian et coll. (2016) ont conclu que la perte complète ou le gain significatif de la fonction FOXC2 peuvent provoquer une perturbation de la formation des vaisseaux lymphatiques entraînant un lymphœdème.

Dans le proband d’une famille de 3 générations atteinte de lymphœdème-distichiase, De Niear et al. (2018) ont identifié une hétérozygotie pour une insertion de 2 pb dans le gène FOXC2 qui n’a pas été trouvée chez son frère non affecté. L’analyse de mutation de 4 autres membres de la famille affectés n’a pas été effectuée.

Modèle animal

Kriederman et al. (2003) ont effectué une imagerie lymphatique dynamique et un examen immunohistochimique des tissus lymphatiques chez des souris hétérozygotes pour une perturbation ciblée de Foxc2. Les souris hétérozygotes adultes présentaient de façon caractéristique une hyperplasie généralisée des vaisseaux lymphatiques et des ganglions lymphatiques et présentaient rarement un gonflement des membres postérieurs. Un flux lymphatique rétrograde à travers des valves interlymphangion apparemment incompétentes dans les ganglions mésentériques, la paroi intestinale et le foie a également été observé. De plus, les souris hétérozygotes Foxc2 présentaient uniformément une distichiase. Kriederman et coll. (2003) ont noté que les anomalies craniofaciales, cardiovasculaires et squelettiques parfois associées au syndrome de lymphœdème-distichiase s’étaient déjà révélées pénétrantes chez des souris homozygotes Foxc2-nulles (Iida et al., 1997; Winnier et coll., 1997). Ils ont conclu que les souris haploinsuffisantes Foxc2 imitent étroitement le phénotype lymphatique et oculaire distinctif des patients atteints du syndrome de lymphœdème-distichiase.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée.