Effets de l’hyperglycémie sur la progression des maladies tumorales

Des études récentes ont reconnu l’hyperglycémie comme facteur de développement du cancer chez les patients diabétiques. (Le diabète mentionné dans cet article est principalement le diabète de type 2). L’hyperglycémie augmente la prévalence et la mortalité (à court ou à long terme) de nombreuses tumeurs malignes. Selon les données de l’OMS, le nombre de patients diabétiques passera de 382 millions en 2015 à 592 millions en 2035. Les patients diabétiques courent un risque accru de développer des cancers, principalement des cancers du sein, du foie, de la vessie, du pancréas, colorectaux et de l’endomètre (tableau.1). Ce risque peut résulter d’une pathologie diabétique particulière, telle que l’hyperglycémie, l’hyperinsulinémie, la résistance à l’insuline, la voie déformée du facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1), le stress oxydatif, les processus inflammatoires améliorés et la production aberrante d’hormones sexuelles. Des études ont montré que l’hyperglycémie est l’un des facteurs clés de l’hypothèse selon laquelle le diabète présente un risque accru de cancer. Warburg O. d’abord proposé qu’une glycémie élevée était associée à une tumorigenèse. Depuis lors, de nombreux chercheurs ont découvert que l’hyperglycémie peut favoriser le développement tumoral.

Tableau 1 Le diabète est un facteur de risque de cancer (résumé des méta-analyses)

Le métabolisme du glucose dans les cellules tumorales est caractérisé par l’effet « Warburg”. Dans des conditions aérobies ou anoxiques, les cellules initient la glycolyse pour convertir le glucose en acide lactique, un processus dans lequel de l’énergie est produite. En raison de la carence en adénosine triphosphate (ATP) produite par la glycolyse, les cellules tumorales augmentent l’apport en glucose pour stimuler la glycolyse fournissant de l’énergie. Un taux élevé de glucose favorise la progression tumorale grâce à divers mécanismes, notamment la promotion de la prolifération, de l’invasion et de la migration des cellules tumorales et l’induction d’une résistance apoptotique et d’une chimiorésistance. Cependant, d’autres mécanismes peuvent également être impliqués. Cette revue vise à explorer les mécanismes impliquant l’hyperglycémie et le comportement des cellules tumorales, dont nous espérons bénéficier au traitement des patients atteints de cancer atteints de diabète.

Effet de l’hyperglycémie sur la prolifération des cellules tumorales

Joshi et al. a souligné que l’hyperglycémie pourrait fournir des nutriments pour la prolifération rapide des cellules tumorales malignes, accélérant ainsi le processus des cellules tumorales. Hou et coll. a rapporté que le glucose à forte concentration (25 mM) augmentait de manière significative la prolifération des cellules cancéreuses du sein (telles que MDAMB231) par rapport au glucose à faible concentration (5 mM). Le mécanisme peut être que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est activé par les guanosine triphosphatases (GTPases) Rac1 et Cdc42 pour accélérer la progression du cycle cellulaire et favoriser la prolifération des cellules cancéreuses du sein. Han et coll. a révélé que la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas (telles que les cellules BxPC-3 et Panc-1) était affectée par la concentration en glucose: un taux de glucose élevé (25, 50 mM) augmentait significativement la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas par rapport à un taux de glucose faible (5,5 mM). Une expression élevée du facteur de croissance épidermique (EGF) induite par le glucose et une transactivation de l’EGFR peuvent augmenter la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas.

L’hyperglycémie à long terme conduit à la production d’un large éventail de facteurs pro-inflammatoires, tels que l’interleukine-6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale – α (TNF-α), la cyclooxygénase-2 (COX-2). Ces facteurs peuvent être étroitement liés au développement de tumeurs. Pothiwala et coll. a souligné que les cytokines telles que l’IL-6, le TNF-α et la COX-2 pourraient stimuler l’expression de l’oncogène, réguler le cycle cellulaire, favoriser la prolifération des cellules tumorales, inhiber l’apoptose et même induire une transition épithéliale à mésenchymateuse (EMT). La TEM est largement reconnue dans la progression du cancer en améliorant l’invasion cellulaire et l’anti-apoptose. Dans l’EMT, les cellules épithéliales polarisées interagissent avec la membrane basale à travers leur surface basale et se différencient biochimiquement en phénotypes interstitiels, un processus par lequel les propriétés invasives et anti-apoptotiques sont dotées et la matrice extracellulaire générée.

Flores et coll. a montré qu’une glycémie élevée (30 mM) augmentait la prolifération des cellules cancéreuses du sein (MDA-MB-231) par rapport à une glycémie faible (5,6 mM) et qu’une augmentation de l’insuline augmentait encore l’effet prolifératif d’une glycémie élevée. Une prolifération cellulaire induite par un taux élevé de glucose (ou un taux élevé de glucose et d’insuline) peut être médiée, au moins en partie, par un stress oxydatif, dans lequel l’activation du plasminogène est régulée par la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Li et coll. a constaté que l’hyperglycémie pouvait induire l’expression de miR-301a dans les cellules cancéreuses de la prostate chez les modèles de rats et que l’expression de miR-301a pouvait inhiber l’expression de p21 et de Smad4, favorisant ainsi le cycle cellulaire à partir de la phase G1 et S, la prolifération des cellules tumorales et la croissance des xénogreffes chez les souris nues. p21 est un inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDK) qui bloque le cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S, et Smad4 peut également induire un arrêt du cycle cellulaire G1 / S. D’autres chercheurs ont également souligné que miR-301a favorisait la progression tumorale humaine, confirmant la découverte de Li et al.

Wang et coll. a constaté que l’hyperglycémie pouvait induire l’angiogenèse et la croissance tumorale par la voie du facteur 1 inductible d’hypoxie / facteur de croissance endothélial vasculaire dépendant (HIF-1 / VEGF). Le mécanisme peut être que l’hyperglycémie, en altérant la fonction des inhibiteurs de HIF-1, en atténuant la résistance des inhibiteurs de HIF-1 à la chimiothérapie tumorale ou à la radiothérapie, augmente la formation microvasculaire tumorale et la croissance tumorale. Ils ont également souligné que le pronostic des patients atteints d’hyperglycémie traités par un inhibiteur de HIF-1 pourrait être pire que celui des patients présentant une glycémie basse. D’autres chercheurs ont également constaté que l’hyperglycémie favorisait la prolifération des cellules épithéliales malignes du cancer du sein en augmentant la signalisation du récepteur du facteur de croissance 1 de type leptine / insuline (IGF-1R) et en activant la Protéine Kinase B / cible mécaniste de la voie de la rapamycine (AKT / mTOR).

Effet de l’hyperglycémie sur l’invasion des cellules tumorales

La métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2), membre de la famille des MMPs, est impliquée dans la dégradation des matrices extracellulaires, un processus favorisant l’invasion tumorale. Par rapport aux cellules de cholangiocarcinome cultivées en glucose faible, celles cultivées avec du glucose à haute concentration ont montré une activation plus forte du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription3 (STAT3) et une expression plus élevée de MMP2 en aval de STAT3. L’abaissement de la glycémie ou l’utilisation d’inhibiteurs de STAT3 ont réduit l’invasion des cellules du cholangiocarcinome, de sorte que Saengboonmee et al. a souligné que l’hyperglycémie pourrait augmenter la capacité invasive des cellules tumorales biliaires en activant STAT3. Le resvératrol pourrait inhiber la prolifération et l’invasion des cellules cancéreuses du foie en inhibant l’expression du gène STAT3 dans un environnement à haute teneur en glucose.

Kang et coll. traité les cellules épithéliales pulmonaires humaines (A549) avec du glucose à haute concentration, constatant que l’expression de l’hème oxygénase-1 (HO-1) dans les cellules augmentait. De plus, le cluster de différenciation 147 (CD147) et MMP-9, deux souches de protéines médiées par HO-l associées à l’invasion et aux métastases des cellules tumorales, a également montré une expression accrue qui, par conséquent, a amélioré l’invasivité des cellules tumorales. Si l’expression de HO-1 était réduite, l’expression des protéines induites par le glucose était réduite et l’invasivité des cellules tumorales atténuée. Le mécanisme peut être que l’expression de HO-1 est augmentée par une hyperglycémie médiée par une régulation ascendante du ROS ou de la voie de signalisation TGF-β1 / PI3K / Akt. Dans les tumeurs malignes, telles que le cancer du poumon et le cancer de la vessie, la régulation ascendante de HO-1 est un facteur de mauvais pronostic du cancer.

Alisson et coll. a constaté que l’hyperglycémie (25 mM) induisait une sécrétion de TGF-β dans la cellule cancéreuse du poumon humain A549 par rapport au groupe à faible concentration de glucose dans le sang (5 mM). Le TGF-β est un inducteur important de l’EMT et la conduction du signal TGF-β peut entraîner une EMT qui améliore l’invasion cellulaire et l’anti-apoptose dans la progression du cancer. Flores et Viedma ont tous deux montré qu’un taux élevé de glucose peut favoriser l’invasion des cellules cancéreuses du sein en induisant une TEM.

Sun et coll. les expériences de transwell ont démontré que, par rapport à celles cultivées dans un milieu à faible teneur en glucose (5,56 mM), les cellules cancéreuses du sein 7 cellules (MCF-7) cultivées dans un milieu à haute teneur en glucose (25 mM) avaient une capacité invasive plus forte, tandis que l’expression de l’ARNm et de la protéine de Glut1, MMP2 et MMP9 étaient significativement augmentées; en outre, la régulation négative du Glut1 inhibait l’invasion des cellules MCF-7 et inhibait l’expression de MMP2 et MMP9. Flores et coll. a souligné que l’hyperglycémie augmentait également l’expression de l’activateur urinaire du plasminogène (uPA) de la sérine protéase dans les cellules tumorales par ROS. L’uPA peut protéolyser les composants de la matrice extracellulaire et la membrane basale autour de la tumeur primaire, favorisant ainsi l’invasion des cellules tumorales. En résumé, l’hyperglycémie peut augmenter l’expression des MMPs et de l’uPA, l’hydrolyse des composants de la matrice extracellulaire, l’invasion des cellules tumorales dans les tissus normaux adjacents (Fig. 1).

Fig. 1
figure1

Mécanismes sous-jacents à la progression du cancer favorisée par l’hyperglycémie

Effet de l’hyperglycémie sur la migration des cellules tumorales

Li et al. a rapporté que l’hyperglycémie pourrait favoriser la migration et l’invasion des cellules cancéreuses du pancréas (telles que les cellules BxPC-3 et Panc-1). Le mécanisme possible est que l’hyperglycémie peut augmenter la concentration de H2O2 en régulant l’expression de la superoxyde dismutase de manganèse (SOD2), puis activer les voies de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et des protéines 38 activées par les mitogènes (p38 MAPK). Le H2O2 est un facteur clé de la migration et de l’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques induites par l’hyperglycémie. Après l’ajout d’inhibiteur de SOD2 et de catalase conjuguée au polyéthylène glycol (PEG-CAT), la migration a été efficacement inhibée. Des études in vitro et in vivo ont montré que le H2O2 augmentait la capacité invasive et migratoire des cellules cancéreuses du pancréas, et leur invasion et leur migration ont été interrompues après le traitement par PEG-CAT.

Rahn et coll. a étudié des cellules pancréatiques précancéreuses H6c7-kras présentant des caractéristiques épithéliales, constatant que l’hyperglycémie activait la signalisation du TGF-β1 en augmentant l’expression et la sécrétion du TGF-β1, entraînant une diminution de l’expression de l’E-cadhérine dépendante de la Smad en aval, qui était plus susceptible de se détacher de la masse et d’envahir les tissus environnants, favorisant ainsi la métastase des cellules tumorales. Takatani et coll. a constaté que le MCF-7 cultivé dans un taux élevé de glucose (25 mM) présentait une motilité accrue par rapport à ceux cultivés avec un taux faible de glucose (5,5 mM). La différence peut être obtenue par Zn2+ transporté par le transporteur Zin 6 (ZIP6) et le transporteur Zin 10 (ZIP10). Le Zn2+ joue un rôle crucial dans la migration cellulaire induite par le glucose. L’absence de Zn2 + affaiblit considérablement l’activité migratrice des cellules cancéreuses du sein dans des conditions hyperglycémiques.

Ensemble, on peut voir que l’hyperglycémie favorise la migration des cellules tumorales et que la migration des cellules tumorales détermine dans une certaine mesure la qualité de vie et le temps de survie des patients atteints d’un cancer avancé. En général, les cellules tumorales hautement migratrices sont toujours très invasives. Par conséquent, dans l’environnement hyperglycémique, l’invasion synchronise toujours la migration, les deux décidant du pronostic des patients cancéreux.

Effet de l’hyperglycémie sur la résistance apoptotique des cellules tumorales

p53 peut supprimer la cancérisation des cellules et activer la réponse des cellules tumorales aux médicaments anticancéreux. Garufi et coll. a souligné que l’hyperglycémie pouvait inhiber les propriétés pro-apoptotiques de la p53 en réduisant la phosphorylation de la p53 de la sérine 46 (Ser46). La protéine kinase 2 interagissant avec l’homéodomaine (HIPK2) est une sérine/ thréonine kinase nucléaire qui régule la voie apoptotique dépendante de la p53 et l’apoptose des cellules tumorales. Baldari et coll. a constaté que l’hyperglycémie pouvait déclencher la dégradation de la protéine HIPK2, inhibant par conséquent l’apoptose induite par la p53 et favorisant la progression tumorale. Mais dans l’environnement hypoglycémique, la dégradation de HIPK2 peut être atténuée. L’abaissement de la glycémie maintient la fonction de l’axe apoptotique HIPK2/p53. Des études ont montré que des marqueurs d’inflammation chronique (comme l’IL-6, le TNF-α, la COX-2) produits dans des conditions hyperglycémiques peuvent exercer une activité anti-apoptotique sur les cellules et induire une TEM. Les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs chez l’homme sont mutuellement restreints dans le contrôle de la croissance cellulaire, mais lorsqu’ils sont mutés ou inactivés, ces gènes peuvent entraîner une progression tumorale. L’effet de l’hyperglycémie sur p53 et les facteurs inflammatoires est illustré à la Fig. 1.

Effet de l’hyperglycémie sur la résistance des cellules tumorales aux médicaments chimiothérapeutiques

Des études ont montré qu’une glycémie élevée pendant la chimiothérapie augmentait la chimiorésistance des cellules tumorales. Ma et coll. a révélé que l’hyperglycémie atténuait l’effet antiprolifératif du 5-Fluorouracile (5-FU) sur les cellules cancéreuses du côlon. Les patients atteints d’un cancer colorectal accompagné d’une hyperglycémie ont besoin d’une dose plus élevée de 5-FU et d’une chimiothérapie plus longue pour inhiber adéquatement la croissance des cellules tumorales. Zhao et coll. a souligné que l’hyperglycémie atténuait la chimiosensibilité des cellules cancéreuses gastriques au 5-FU. L’hyperglycémie augmente l’expression de Nampt et de Sirt1 dans les tissus cancéreux gastriques et l’expression de la p53 mutante (par rapport à la p53 de type sauvage, la surexpression de la p53 mutante dans les cellules tumorales est positivement corrélée à l’expression de haut niveau de la P-gp), entraînant la régulation ascendante de la glycoprotéine P (P-gp) et la régulation descendante de la Topoisomérase IIa (Topo-IIa). La P-gp est un marqueur protéique typique résistant à la chimiorésistance et la Topo-IIa un marqueur cible pour les médicaments anticancéreux. La régulation ascendante de la P-gp et la régulation descendante de la Topo-IIa signifient que l’hyperglycémie entraîne une résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses gastriques.

Biernacka et coll. a rapporté que le glucose élevé a inhibé l’apoptose des cellules cancéreuses de la prostate induite par le docétaxel, ce qui peut être lié à l’expression accrue de l’IGFBP2. Après que l’IGFBP2 a été réduite au silence avec de petits ARN interférents (ARNSI), l’hyperglycémie n’a plus conféré aux cellules tumorales la résistance aux médicaments de chimiothérapie. Ce résultat était cohérent avec d’autres études sur le cancer de l’œsophage et les cellules cancéreuses du sein. L’IGFBP2 inactive la phosphatase du gène suppresseur de tumeur et l’homologue de la tensine (PTEN) supprimés sur le chromosome dix, entraînant une chimiorésistance. Le niveau d’expression de l’IGFBP-2 est positivement corrélé à la progression du cancer du sein, de la prostate, du poumon et du côlon. Zeng et coll. a constaté que dans l’environnement hyperglycémique, la sensibilité des cellules cancéreuses du sein aux médicaments chimiothérapeutiques (tels que le 5-FU, la doxorubicine ou le paclitaxel) pourrait être liée à la synthase des acides gras (SAF), car l’inhibition de la synthase des acides gras rétablit la sensibilité et accélère l’apoptose des cellules cancéreuses du sein. Par conséquent, un contrôle strict du glucose chez les patients cancéreux peut améliorer l’efficacité de la chimiothérapie.

La metformine est l’agent hypoglycémiant le plus courant qui exerce un effet hypoglycémiant en réduisant la gluconéogenèse hépatique et en augmentant l’utilisation du glucose périphérique. Une étude de cohorte de Libby et al. a constaté que l’utilisation de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 réduisait la mortalité et la mortalité globales liées au cancer. Un cancer a été diagnostiqué chez 7,3 % des 4 085 utilisateurs de metformine, contre 11,6 % des 4 085 comparateurs. Après ajustement du sexe, de l’âge, de l’IMC, du tabagisme et d’autres facteurs, un risque significativement réduit de cancer a été associé à la metformine: 0,63 (0,53–0,75). Des études ont montré que la metformine a des effets inhibiteurs de la prolifération et favorisant l’apoptose sur les cellules tumorales. Il existe un certain nombre de mécanismes par lesquels la metformine agit, notamment: (1) protéine kinase activée par mécanisme dépendant de la LKB1 (AMPK-mTOR) pour inhiber la prolifération des cellules tumorales; (2) Activation significative de l’AMPK dans les cellules MDA-MB-231 à un taux de glucose sanguin normal. Lorsque la metformine était utilisée pour traiter les cellules cancéreuses de la prostate, la résistance des cellules cancéreuses de la prostate au docétaxel était inhibée dans des conditions hyperglycémiques, ce qui indique que la metformine peut restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses de la prostate au docétaxel en diminuant les niveaux d’IGFBP-2.

Il y a des points de vue contradictoires. Lee et coll. a rapporté que le risque de cancer de la prostate était réduit chez les patients diabétiques. Certains facteurs métaboliques et hormonaux, y compris la glycémie et l’insuline, peuvent être impliqués. Cependant, Betancourt et coll. a montré que le risque réduit de cancer de la prostate chez les patients diabétiques pourrait être attribué à la baisse des taux de testostérone chez les patients diabétiques. Cependant, Xu et al. a révélé que des facteurs de risque préexistants tels que l’hyperglycémie ou l’obésité étaient associés à un mauvais pronostic du cancer de la prostate; Li et al. a souligné que l’hyperglycémie augmentait l’expression de miR-301a dans les cellules cancéreuses de la prostate, favorisant ainsi la transition du cycle cellulaire G1/S in vivo et accélérant la prolifération cellulaire; Biernacka et al. a constaté qu’une glycémie élevée inhibait l’efficacité de l’apoptose induite par le docétaxel dans les cellules cancéreuses de la prostate, qui peut être associée à une surproduction d’IGFBP2 médiée par l’hyperglycémie. C’est la controverse sur la relation entre l’hyperglycémie et le cancer de la prostate. Certains chercheurs pensent que les patients diabétiques ont un risque plus faible de cancer de la prostate. Cependant, d’autres pensent que le diabète ou l’hyperglycémie peuvent favoriser la progression du cancer de la prostate en favorisant la prolifération des cellules tumorales et en inhibant l’apoptose des cellules tumorales. Ce dernier point de vue est cohérent avec l’impact du diabète ou de l’hyperglycémie sur d’autres types de cancer (comme le cancer du sein, du foie, du pancréas, colorectal, de la vessie, de l’endomètre, etc.).

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