chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Le foie est responsable du métabolisme et de la clairance de nombreux médicaments différents et de leurs métabolites. En raison de l’importance du foie dans l’élimination des médicaments du corps, des maladies ou des blessures qui altèrent la fonction hépatique (insuffisance hépatique) peuvent affecter la façon dont certains médicaments interagissent avec le corps.

En particulier, la pharmacocinétique (PK) du médicament peut être modifiée de manière à augmenter (ou à diminuer) l’exposition au médicament parent ou à un ou plusieurs de ses métabolites. Ceci, à son tour, peut avoir un impact négatif sur l’innocuité du médicament (par une exposition accrue à une gamme de doses plus toxiques pour le médicament) et / ou l’efficacité (par une exposition réduite à un métabolite pharmacologiquement actif du médicament). Il a été démontré que les maladies courantes ayant un impact sur le traitement des médicaments par le foie comprennent les maladies hépatiques alcooliques, la cirrhose et les infections chroniques à l’hépatite.

Le foie ayant un large potentiel d’impact sur la pharmacocinétique des médicaments, il est important de considérer quand des études pharmacocinétiques spéciales chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sont nécessaires et comment les mener. Les informations provenant des études sur l’insuffisance hépatique peuvent apporter un soutien essentiel à la trousse d’approbation et à l’étiquetage du produit; plus précisément, cela comprendra des recommandations de dose ou des ajustements chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique.

Lorsqu’une Étude de la Fonction Hépatique Altérée Peut Être Nécessaire

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié en 2003 des directives sur les études pharmacocinétiques chez des patients présentant une fonction hépatique altérée. Le but de ces études est de déterminer si une altération de la fonction hépatique a un impact important sur l’exposition aux médicaments. Les résultats des études sur l’insuffisance hépatique et toute recommandation d’ajustement posologique sont inclus dans l’étiquette du produit.

Une étude pharmacocinétique chez des participants présentant une insuffisance hépatique sera importante si:

  • Le métabolisme hépatique ou l’excrétion d’un médicament ou d’un métabolite actif est >20% du médicament absorbé
  • Le médicament a un indice thérapeutique étroit
  • L’étendue du métabolisme est inconnue, et il n’y a aucune information disponible suggérant que l’élimination par le foie est mineure

Il existe certains médicaments où la pharmacocinétique est peu susceptible d’être affectée par une insuffisance hépatique, y compris les médicaments excrétés entièrement par les reins (rénaux), métabolisés < 20% par le foie (avec un indice thérapeutique large), ou des médicaments gazeux /volatils éliminés principalement par les poumons. Dans ces cas, il est peu probable qu’une étude sur l’insuffisance hépatique fournisse des informations utiles. Les médicaments destinés à l’administration d’une dose unique ne nécessitent généralement pas d’études sur l’insuffisance hépatique, à moins qu’il n’y ait des préoccupations cliniques quant à la nécessité d’une telle étude.

Définition de l’insuffisance hépatique

La FDA recommande que l’insuffisance hépatique soit classée selon le système Child-Pugh, qui attribue des valeurs ponctuelles en fonction de marqueurs cliniques et biochimiques de la fonction hépatique:

  • bilirubine sérique
  • albumine sérique
  • temps de prothrombine
  • grade d’encéphalopathie
  • présence / gravité d’ascite

Des valeurs ponctuelles plus élevées indiquent une déficience plus grave, permettant des classifications comme déficience légère (5-6), modérée (7-9) ou sévère (10-15).

Types d’études

Le guide de la FDA comprend trois types d’études pharmacocinétiques pour évaluer l’insuffisance hépatique, y compris les approches pharmacocinétiques complètes, réduites et basées sur la pharmacocinétique de population (popPK).

Plan d’étude complet de base

Il s’agit du plan d’étude le plus complet et permet d’élaborer des recommandations posologiques spécifiques pour chaque niveau d’insuffisance hépatique. Les personnes présentant une fonction hépatique normale, une déficience légère, une déficience modérée et une déficience grave doivent être incluses dans ces études, avec au moins six sujets dans chaque groupe. Pour la conception complète de l’étude, ainsi que d’autres types d’études sur l’insuffisance hépatique, il est important que le groupe témoin (c.-à-d., ceux qui ont une fonction hépatique normale) être tirés de la population de patients prévue et ne pas être de jeunes volontaires en bonne santé. En général, les personnes ayant une fonction hépatique normale doivent être jumelées à des personnes ayant une insuffisance hépatique en utilisant des paramètres démographiques clés, notamment l’âge, le sexe, la race et le poids corporel ou l’indice de masse corporelle.

Conception réduite

Comme leur nom l’indique, ces études permettent de réduire le nombre de groupes évalués. Les études de conception réduite peuvent être conçues de différentes manières, mais commencent souvent par comparer des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à des sujets ayant une fonction hépatique normale (au moins 8 participants par groupe). Les résultats chez ces personnes peuvent ensuite être utilisés pour éclairer les recommandations posologiques pour d’autres classifications. Par exemple, si aucun effet sur l’exposition au médicament n’est observé chez les personnes ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux personnes ayant une fonction hépatique normale, l’étiquette indiquerait qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Si le médicament est significativement éliminé par le foie, l’étiquette invite à la prudence chez les personnes atteintes d’une déficience grave.

Pharmacocinétique de population

Les approches pharmacocinétiques de population utilisent les données recueillies dans les études de phase 2 et de phase 3 pour analyser la fonction hépatique en tant que covariable afin de décrire les impacts sur la pharmacocinétique. Comme d’autres conceptions, l’approche popPK devrait inclure une analyse pré-planifiée de l’insuffisance hépatique, une évaluation de la gravité de l’insuffisance (par exemple, classification de Child-Pugh), suffisamment de sujets couvrant des plages de dysfonction hépatique pour détecter les différences pharmacocinétiques, la mesure des concentrations de médicaments non liés (le cas échéant) et la mesure du médicament parent ainsi que de tous les métabolites actifs. D’autres paramètres de l’étude, tels que les dosages simples ou multiples et les calendriers d’échantillonnage sanguin, seront dictés par le médicament étudié.

Analyse des données et étiquetage

L’analyse des données doit déterminer l’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du médicament et de ses métabolites actifs. Les paramètres pharmacocinétiques importants comprennent (le cas échéant) :

  • Aire sous la courbe concentration-temps (ASC)
  • Concentration maximale (Cmax)
  • Clairance orale apparente (CL/F)
  • Clairance rénale et non rénale
  • Volume de distribution
  • Demi-vie terminale (t1/2)

Une analyse compartimentale ou non-compartimentale peut être utilisée, selon le cas.

Les résultats de l’étude sur l’insuffisance hépatique seront communiqués sur l’étiquette du produit. En cas d’effets évidents (par exemple supérieurs à), des recommandations posologiques doivent être indiquées. L’étiquette doit également indiquer si des études ont été menées et qu’aucun effet n’a été constaté, si des groupes spécifiques de Child-Pugh n’ont pas été étudiés ou si aucune étude n’a été menée. Les directives de la FDA fournissent quelques recommandations de formulation pour l’étiquette, mais le libellé final de l’étiquette sera établi par le biais de négociations entre le promoteur et la FDA avant l’approbation du médicament.

Conclusions

La pharmacocinétique des médicaments traités par le foie peut être considérablement modifiée chez les personnes atteintes de maladies entraînant une insuffisance hépatique. L’anticipation de la nécessité d’une étude sur l’insuffisance hépatique et la mise en œuvre d’une conception d’étude appropriée permettront un programme de développement de médicaments plus efficace et une voie plus fluide vers l’approbation.

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