Alpha 1 antitrypsine

BIOLOGIE MOLÉCULAIRE

L’AAT est une glycoprotéine de 52 kd et est la principale globuline α1 présente dans le sérum. Il a une forme globulaire de 6,7 nm sur 3,2 nm et se compose d’une seule chaîne polypeptidique avec trois chaînes latérales glucidiques, attachées aux résidus d’acides aminés 46, 83 et 247. Structurellement, ces chaînes sont constituées d’un noyau glucidique court se terminant par du mannose et des « antennes” (composées d’acide N-acétylglucosamine-galactose-sialique) attachées au mannose terminal, ce qui donne des structures biantennaires ou triantennaires. Les chaînes latérales aux résidus 46 et 247 sont majoritairement biantennaires, tandis qu’au résidu 83 les chaînes latérales sont à 65% biantennaires et à 35% triantenaires. Plusieurs ponts de sel sont présents dans la molécule – entre Lys290 et Glu343 et entre Glu264 et Lys387 – et sont importants pour maintenir son intégrité structurelle.

Plus de 100 variantes d’AAT ont été identifiées, dont la plupart sont dues à des substitutions d’acides aminés simples. Les variantes d’AAT sont classées selon le système de nomenclature des inhibiteurs de protéase (Pi), qui est basé sur le motif de baguage de l’AAT sur l’électrophorèse sur gel de focalisation isoélectrique de polyacrylamide (IEF). Les variantes reçoivent une lettre pour indiquer la classe, correspondant à la vitesse à laquelle la variante migre vers l’anode (c’est-à-dire « F” pour rapide, « M” pour moyen, « S” pour lent et « Z” pour très lent). Certaines variantes se voient également attribuer un numéro ou un indice de nom (indiquant la ville dans laquelle la variante a été identifiée pour la première fois) lorsque plusieurs sous-types sont présents dans une classe donnée.

La TAA est synthétisée principalement par les hépatocytes du foie puis sécrétée dans le sang. Le taux normal d’AAT dans le sérum est de 20 à 48 µM. Sa demi-vie est de 4 à 6 jours et est déterminée en partie par la structure glucidique. Le retrait des chaînes latérales du Pi M AAT raccourcit considérablement la demi-vie. Pi Z AAT a une demi-vie plus courte que Pi M AAT. Environ 34 mg d’AAT par kg de poids corporel sont produits par jour, dont environ 40% sont présents dans le plasma tandis que le reste se trouve dans l’interstitium, le long des surfaces épithéliales, sur les surfaces des cellules circulantes et des plaquettes et dans les sécrétions corporelles. Une petite quantité de TAA est sécrétée localement par les macrophages, les monocytes et divers tissus, y compris l’épithélium intestinal, rénal et respiratoire.1,5 AAT diffuse du sang dans les tissus, où les concentrations interstitielles sont plus faibles en raison de la présence de barrières tissulaires à la diffusion. La TAA n’est que très peu transportée à travers le placenta, et le type Pi du sérum de cordon est celui du fœtus plutôt que de la mère. L’AAT est un réactif de phase aiguë, et sa concentration augmente de deux à trois fois dans les processus inflammatoires, la grossesse, le tabagisme, le cancer, le stress chirurgical ou l’administration de certains médicaments, y compris les œstrogènes, les stéroïdes et les vaccins. L’augmentation se produit en raison d’une production élevée et est médiée pendant l’inflammation par l’interleukine-6. Dans les états de carence en TAA, l’augmentation des niveaux de TAA lors d’une réponse en phase aiguë est émoussée.

L’AAT fonctionne comme le principal inhibiteur de protéase dans le plasma humain, où il représente 95% de la capacité inhibitrice totale de la trypsine. Malgré cette nomenclature, maintenue principalement à des fins historiques, l’AAT inhibe également l’élastase neutrophile, la collagénase, la cathepsine macrophagique, la plasmine, le plasminogène, la kallikréine tissulaire, la thrombine, le facteur IX, la cathepsine G, l’élastase pancréatique, la rénine et la chymotrypsine. Au cours de son interaction avec l’élastase neutrophile, l’AAT se lie avec une affinité si élevée et un taux de dissociation si faible que la liaison est essentiellement irréversible.1 Ainsi, l’interaction est une interaction « suicide » limitant la capacité de neutralisation de chaque molécule d’AAT à une molécule de protéase. La structure cristalline de l’AAT a été déterminée (Fig. 52-1). Le site actif d’AAT (Met358-Ser359) est centré à l’extrémité d’une boucle externe mobile qui dépasse de la protéine AAT autrement globulaire. La liaison à haute affinité de l’AAT est médiée par la boucle externe, qui agit comme un « appât” pseudosubstrat pour l’élastase neutrophile; l’amarrage se produit par insertion de la boucle externe de l’AAT dans une fente de la protéase contenant le site actif. Simultanément, la protéase est inactivée par une action de souricière qui fait basculer la boucle réactive mobile (et la protéase) du pôle supérieur vers le pôle inférieur de la molécule d’AAT (voir Fig. 52-1). Le complexe moléculaire de l’AAT et de la protéase est reconnu par les récepteurs hépatiques et est rapidement éliminé de la circulation. En plus de son rôle d’inhibiteur majeur de la protéase, l’AAT aurait un certain nombre d’autres activités immunomodulatrices, y compris un effet anti-inflammatoire et une modulation des fonctions des lymphocytes T et B.

Le gène SERPINA1 comprend 6 exons en occupant 12.2 kilobases situées au 14q32.1. Les 3 exons en amont (IA, IB, IC) sont non codants et représentent des sites d’initiation transcriptionnels alternatifs, et les exons restants (II, III, IV et V) codent toute la séquence d’acides aminés primaires d’AAT. Le gène normal code pour une protéine précurseur de 418 acides aminés, y compris un peptide de sécrétion N-terminale à 24 résidus clivé avant la sécrétion de la protéine mature de 394 acides aminés. Le site actif d’AAT (Met358-Ser359) est situé à l’intérieur de l’exon V. Le gène est transcrit différentiellement en ARN messager (ARNm) de 1,6 et 1,9 nucléotides de longueur. Les hépatocytes n’expriment que les transcriptions plus courtes, initiées à partir de l’exon 1C, tandis que les phagocytes mononucléaires expriment également les transcriptions plus longues, initiées à partir des exons 1A et 1B. Le site de début d’initiation de la transcription utilisé dans les cellules épithéliales pulmonaires n’a pas encore été défini.

L’ARNm de l’AAT est traduit sur des ribosomes attachés à la membrane du réticulum endoplasmique (ER). La molécule AAT naissante est sécrétée directement dans la lumière ER et glycosylée lors de la synthèse. Il subit ensuite une série complexe de modifications post-traductionnelles en interagissant physiquement avec des chaperons moléculaires et diverses enzymes modifiant les glucides qui modifient les chaînes latérales de manière spécifique. Ce système favorise simultanément le repliement correct de la molécule d’AAT et fournit un moyen de reconnaître et d’éliminer les molécules d’AAT qui ne mûrissent pas correctement; un processus connu sous le nom de dégradation associée à la glycoprotéine ER (GERAD). Le mécanisme moléculaire a maintenant été partiellement élucidé6,7 et dépend de trois étapes de base: (1) une discrimination initiale de la structure de la glycoprotéine non native médiée par l’UDP-glucose-glycoprotéine glucosyltransférase (UGGT); (2) le « marquage” de la protéine mal repliée avec un signal GERAD à base de glycane par la manosidase ER I (ER Man I); et (3) la reconnaissance du signal GERAD suivie du recrutement de la protéine marquée pour dégradation, principalement par des protéosomes cytosoliques.

Le repliement réduit ou ralenti des protéines prolonge la rétention dans l’ER, ce qui à son tour augmente le marquage du GERAD par l’ER Man I et la dégradation intracellulaire, et réduit ainsi la sécrétion d’AAT. Inversement, les glycoprotéines correctement repliées traversent rapidement l’ER et reçoivent peu de marquage (et de dégradation) du GERAD, ce qui entraîne une plus grande proportion de la protéine sécrétée.

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